192477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid előállítására
1 192 477 2 különített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid menynyisége 8,01 g (tisztasága 97,7%), a kitermelés 89%. 15. példa A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 7 ml (172,8 mmól) metanolt alkalmazunk. 6 Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 7,1 g (tisztasága 94,3%-os), a kitermelés 77%. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk és szárítjuk. A maradék NMR-analízis szerint 0,4 g 6,6-dibróm-pe- 1C nicillánsav-l,l-dioxidot tartalmaz, ami 5,3%, így az összkitermelés 82,3%. 16. példa A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, oldószerként a diklór-metán helyett 75 ml metanolt 16 alkalmazunk. Az 5,99 g (37,5 mmól) brómot 125 ml metanollal készült oldata formájában adjuk az elegyhez. A bróm feleslegének semlegesítése után a kloroformos extrakciót 3,5-ös pH-n végezzük. Az elkülönített nyerstermék mennyisége 5,83 g. A nyerstermék 20 NMR-spektruma 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1 -dioxid, 6a-bróm-penicillánsav-l,l-dioxid és 6-bróm-6-metoxipenicillánsav-1.1 -dioxid (mólarány 2.8:6,9:9.5) és hasadási termék(ek) jelenlétét mutatja. Ezeknek a vegyületeknek a mennyiségét 60 MHz-en készült NMR- 25 spektrum alapján határozzuk meg, maleinsavat használva összehasonlító anyagként (a hozam 13,05%; 26,95% és 41,05%), így a 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid kitermelése 8,7%, a 6a-b róm-penicillánsav-l,l-dioxidé 22,4% és a 6-bróm-6-metoxi-penicil- 30 lánsav-l,l-dioxidé 31,1%. A 6-bróm-6a-metoxi-penicillánsav-1,1-dioxid szerkezetét az alábbiakban leírt módon, a megfelelő metilészter azonosításával igazoltuk: A fenti nyers bróm-savak 3 g-ját éterben felvesszük 35 és 0 °C-ra hűtjük. Éteres diazometán oldatot adunk hozzá, amíg a sárga szín megmarad. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 45 percig. A diazometán feleslegét jégecettel elbontjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 60 ml 40 etil-acetátban felvesszük, 10 ml vizet adunk hozzá és az oldatot 0 'fc-ra hűtjük. Ezután a pH-t 1 n nátriumhidroxiddal 7-re állítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert 45 csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,59 g sűrű, olajos folyadékot kapunk, amely a 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid, a 6a-bróm penicülánsav-1,1-dioxid és a 6-bróm-6a-metoxi-penicillánsav-l,l-dioxid metil-észtereit tartalmazza főtermékként. Ezen keve- 50 rék 2,2 g-ját nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel kromatografáljuk (Merck Column C), etilacetát és n-hexán 1:3 arányú elegyét használva eluálószerként. A 6-bróm-6a-metoxi-penicillánsav-l,l-dioxid-metil-észtert tartalmazó frakciókat összegyűjt- 55 jük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,889 g szüárd terméket kapunk, IR-spektrum (CHC13): 1810,1760, 1339 cm ~l. NMR-spektrum (CDCL3, a delta-értékek ppm-ben, TMS, 60 MHz) 1,42 (s, 3H), 1,63 (s, BH), 3,68 (s,3H), 30 3,88 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 4,30 (s, 1H). Tömeg-spektrum: m/e 335, 357. 17. példa A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 7,83 ml (70,4 mmól) hidrogén-bromidot 65 használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav -1.1- dioxid mennyisége 7,76 g (tisztasága 98,1%-os), a kitermelés 86,6%. 18. példa A reakciót a 17. példában leírt módon végezzük, azonban 3 ml (74,1 mmól) metanolt alkalmazunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid mennyisége 7,73 g (tisztasága 93,75%), a kitermelés 82,5%. 19. példa A reakciót a 17. példában leírt módon végezzük, de 4 ml (98,8 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid mennyisége 7,96 g (tisztasága 99,8%-os), a kitermelés 90,3%. 20. példa A reakciót a 17. példában leírt módon végezzük, de 5 ml (123,4 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid menynyisége 8,01 g (tisztasága 96,55%), a kitermelés 88,1%. 21. példa A reakciót a 17. példában leírt módon végezzük, de 6 ml (148,12 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid menynyisége 8,09 g (tisztasága 96,9%), a kitermelés 89,1%. 22. példa A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 4 ml (98,8 mmól) metanolt és 1 ml (8,98 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 5,70 g (tisztasága 83,6%), a kitermelés 54,8%. 23. példa A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml (17,96 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,ldioxid mennyisége 7,43 g (tisztasága 87,95%), a kitermelés 75,2%. 24. példa A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, azonban 3 ml (26,94 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,ldioxid mennyisége 7,63 g (tisztasága 89,55%), a kitermelés 78,6%. 25. példa A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, de 4,63 ml (41,56 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 7,81 g (tisztasága 93,95%-os), a kitermelés 84,4%. 26. példa A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, azonban 5,3 ml (47,56 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1.1- dioxid mennyisége 7,77 g (tisztasága 95,7%-os), a kitermelés 85,6%. 27. példa A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, azonban 6,4 ml (57,56 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1.1- dioxid mennyisége 7,84 g (tisztasága 95,2%-os), a kitermelés 85%. 28. példa A reakciót a 22. példában leírtak szerint végezzük, azonban 9,17 ml (82,35 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-4
