192477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid előállítására
A találmány tárgya eljárás 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid előállítására 60-amino-penicillánsav-l ,1- dioxid szervetlen vagy erős szerves sav és bróm jelenlétében, nitrozálószerrel való reakciójával. Bizonyos baktériumok béta-laktám antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciája és ezen baktériumoknak /3-laktamázokat termelő és kiválasztó képessége közötti feltételezett összefüggés a (3-laktamáz gátlók intenzív kutatásához vezetett. A 7806126 számú holland szabadalmi bejelentésből ismert, hogy a penicillánsav-l,l-dioxid és sói és észterei értékes gyógyászati hatásúak, például hatásosan gátolják a különböző fajta baktériumokban jelenlévő /3-1 aktamázok néhány típusát. Az említett holland szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a penicillánsav-l,l-dioxidot és sóit és észtereit a penicillánsav oxidációja útján állítjuk elő. A penicillánsav-1,1-dioxid előállítására egy másik eljárást a 8001285 számú holland szabadalmi bejelentésben írnak le. Eszerint az eljárás szerint a 6-aminopenicillánsavat először diazotálják és brómozzák, majd a kapott 6,6-dibróm-peniciUánsavat 6,6-dibrórnpenicillánsav-l,l-dioxiddá oxidálják és ez utóbbi vegyületet dehalogénezik. A 83200541 számú európai szabadalmi bejelentésben a 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid és a 6abróm-penicillánsav-l,l-dioxid elegyének előállítására írnak le eljárást a 6-amino-peniciJlánsav-l, 1 -dioxid diazotálásával és brómozásával. A kapott elegyben a dibróm származék relatív mennyisége általában 80 és 90% között, a monobróm származék relatív mennyisége 10 és 20% között változik. Az ily módon előállított bróm-vegyületek elegyét a 83200542 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon penicillánsav-1,1-díoxiddá lehet redukálni. A fentebb említett 83200541 számú európai szabadalmi bejelentésben a 6,6-dibróm-penicillánsav-l,ldioxid és a 6a-bróm-penicillánsav-1,1-dioxid elegyét úgy állítjuk elő, hogy a 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxidot hidrogén-bromid és bróm jelenlétében nitrozálószerrel reagáltatják. A reakciót -20 és 30 °C közötti hőmérsékleten, legalább ekvimoláris mennyiségű nitrozálószerrel, 1-5 ekvivalens erős szervetlen vagy szerves sav jelenlétében víz és egy vízzel részben vagy teljesen elegyedő szerves oldószer elegyével — amelyben a víz mennyisége 1 és 20 térfogat% között változik — készült oldatban vagy szuszpenzióban végzik, amely legalább ekvimoláris mennyiségű hidrogénbromidot és brómot tartalmaz. Kívánt esetben egy, a diazotált közbenső termék brómozását elősegítő segéd reagens is alkalmazható, amelynek mennyisége az amino-penicillánsav-1,1-dioxid kiindulási anyag 10%-ától annak legalább ekvimoláris mennyisége változhat. A 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid és a 6abróm-penicillánsav-dioxid maximális hozama a fentebb említett európai szabadalmi bejelentésben a kiindulási 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxidra számítva nem haladja meg a 70%-ot a terjedelmes leírás ellenére. Azt találtuk, hogy a tiszta 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid a 83200541 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtnál jóval magasabb hozammal állítható elő, ha a 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxid diazotálási-brómozási reakcióelegyéhez kis mennyiségű alkoholt adunk. így a jelen találmány a 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid 6/3-amino -penicillánsav-1 1.1- dioxidból nitrozálószerrel, szervetlen vagy erős szerves sav és bróm jelenlétében való előállítására vonatkozik, oly módon, hogy a reakcióelegyben alkohol is van jelen. 5 A találmány szerinti eljárással tiszta 6,6-dibrómpenicillánsav-1,1-dioxid 90%-os hozammal állítható elő. A 83200541 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljáráshoz képest a bróm vegyületek mennyiségének relatív növekedése kb. 30%-os. Ez azt 10 jelenti, hogy a régebbi eljárás szerint előállított bróm vegyületek költsége 30%-kal magasabb a jelen találmány szerinti eljárással készült dibróm-vegyületekénél. A hozam növekedését szemlélteti például a jelen találmány 3. és 6. példája. Minden más reakciókörül- 15 ményt azonosnak véve, a 6,6-dibróm-penicillánsav-1.1- dioxid hozama 53%-ról 90%-ra nő kis mennyiségű metanol hozzáadásának hatására. A jelen találmány szerinti eljárásban a feldolgozás is egyszerűbb, mint az említett, 83200541 számú 20 európai szabadalmi bejelentésben leírt. Aszerint a vizzel elegyedő oldószert azeotrop desztillációval vagy vákuumdesztillációval el kell távolítani, mivel annak jelenléte a terméknek a vizes közegből való extrakciójánál problémát jelentene. Mivel a találmány szerinti 25 reakció vízzel nem elegyedő oldószerben, például metilén-kloridban végezhető, így nem szükséges a vízzel nem elegyedő oldószert eltávolítani, ami lényeges jellemzője egy nagyipari kémiai eljárásnak. A találmány szerinti eljárás másik előnye, hogy 30 igen tiszta 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidot kapunk. A végtermék, azaz a penicillánsav-1,1-dioxid ennek következtében szintén nagyon tiszta lesz, ami a gyógyászati készítmények előállítására használt vegyületek fontos tulajdonsága. Az a tény is kedvező- 35 en befolyásolja a végtermék minőségét, hogy a találmány szerinti eljárás eredményeként tiszta 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidot kapunk, ami nincs 6a-bróm-penicillánsav-l ,1-dioxiddal keverve. A 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidot ismert 40 módszerekkel alakíthatjuk a kívánt penicillánsav-1,1- dioxiddá, így például a 2045755 számú nagy-britaniai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint. A 83200542 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárást is alkalmazhatjuk. 45 A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a 6-amino-penicillánsav-1,1-dioxid szerves oldószerrel készült oldatához vagy szuszpenziójához brómot, vizes hidrogénbromidot és alkoholt, majd nitrozálószert adunk. 5—60 perces keverés után a bróm esetleges feleslegét 50 például nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldatának hozzáadásával eltávolítjuk. Szerves oldószerrel extrahálunk, azt a szokásos módon szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a kívánt 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidot kapjuk. 5E- A találmány szerinti eljárásban használható alkoholok, például a metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc-butilalkohol, pentanol, hexanol, ciklohexanol, benzilalkohol, 1 —2-propán-diol és glicerin. Azonban a találmány nincs a fentebb említett alkoholokra 60 korlátozva, hanem más alkoholokra is kitejred. Előnyösen 1—5 szénatomos alkoholt vagy alkán-diolt, előnyösen metanolt alkalmazunk. Az alkohol mennyisége a kiindulási 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxidra számítva 1 és 10 ekvivalens között változhat. 6E Előnyösen 2—6 ekvivalens alkoholt használunk, 2 192 477 2
