192472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (E)-5-(2-bróm-vinil)-uracil származékok előállítására
1 2 192 472 5. példa (E )-5-(2-bróm-vmil)-2,2’ -anhidro-3’-O-acil-1 -(ß-D- arabmofuranozil)-uracilok előállítása Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt vegyületeket a megfelelő kiin- 5 dulási anyagokból. 6. példa (E)-5-(2-bróni-vinil)-2,2’ -anhidro-3' -O-benzoil-1- (ß-D-arabinofuranozil)-uracil (5. sz. vegyidet) előállítása 10 (a ) (E)-5 -(2-bróm-vinil)-2,2 ’-anhidro-5 ’-(a, a-difenil-4-metoxi-benzil)-l -(ß-D-arabinofuranozil)-uracil előállítása 331 g (10 mmol) (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’-anhidro-lj(ß-D-arabinofuranozil)-uracil 20 ml vízmentes pi- 1® ridinnel készített oldatához keverés közben 3,12 g (11,4 mmol) a,a-difenil-4-metoxi-benzil-kloridot adunk. Az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel ^0 mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldathoz 20 g szilikagélt adunk, és az elegyből lepároljuk az oldószert. A szilikagélre ily módon felhordott terméket szilikagéllel töltött oszlopra rétegezzük, és az oszlopot 82 térfo- ^5 gatarányú etil-acetát: petroléter eleggyel, majd 8:2 térfogatarányű etil-acetát: metanol eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a bepárlási maradékot ciklohexán és metanol elegyéből kristályosítjuk. 2,5-2,8 g ^0 (80-90%) (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’-anhidro-5,-(a,adifenil4-metoxi-benzil)-l-(ß-D-arabinofuranozil)-uracilt kapunk; op.: 121 °C. Elemzés a C31H2 g BrN2 06 képlet alapján: számított:C:61,7%, H:4,51%,N:4,64%; ^5 talált: C:62,2%, H:4,39%, N:4,80%. (b) A végtermék előállítása : 3,02 g (5 mmol) ÍE)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’-anhidro-5’(a, a-difenil4-metoxi-benzil)-l -(ß-D-arabinofuranozil)-uracil 10 ml abszolút piridinnel készített olda- ^ tába keverés és jéghűtés közben 1,28 ml (11 mmol) benzoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml metanollal hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot keverés közben 150 ml 80%-os ecetsavban oldjuk. 4 óra elteltével az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékból a víznyomokat etanol jelenlétében végzett azeotrop desztillációval távolítjuk el. A kapott kristályos anyagot kloroformból átkristályosítjuk. 1,6 g (75%) (E)-5-{2- bröm-vinil)-2,2,-anhidro-3,-0-benzoil-l-(ß-D-arabmofuranozil)-uracilt kapunk; op.: 240—214 °C. Rf = 0,50 (szilikagél lemezen 95:5 térfogatarányű etil-acetát:me- 55 tanol eleggyel futtatva). Elemzés a Cj gH15 BrN2 06 képlet alapján: számított: C:49,67%, H: 3,47%, N: 6,44%; talált: C: 49,78%, H: 3,38%, N: 6,41%. 7. példa (E)-5-{2-bróm-vinil)-2,2’ -anhidro-3’ -O-acil-1-(ß-D- arabinofuranozilj-uracilok előállítása A 6. példa (b) lépésében leírt módon állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt 6—10. sz. vegyületeket (E)-5-(2-br0m-vmil)-2,2’-anliidro-5’-(aia‘difenil-4-metoxi- 65 benzil)-l-(ß-D-arabinofuranozil)-uracilb0l és a megfelelő savkloridból kiindulva. A kapott termékek fizikai állandói megegyeznek a III. táblázatban közöltekkel, a hozamok azonban a következőképpen módosulnak: 6. sz. vegyület 80% 7. sz. vegyület 63% 8. sz. vegyület 50% 9. sz. vegyület 72% 10. sz. vegyület 75% 8. példa (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2 -anhidro-J ,5'-di-O-acil-1 -(ß-D-arabinofuranozil)-uracilok előállítása (E)-5-(2- br0m-vinil)-2,2-anhidro-l-(ß-D-arabinofuranozil)-uracil acilezésével a) Acilezés savanhidridekkel: 1 mmol (E)-5-(2-br0m-vinil)-2,2’-anhidro-l-(ß-D- arabinofuranozil)-uiacilhoz 5 mmol savanhidrídet, 0,2 ml trietil-amint és 4-5 mg 4-(dimetil-amino)-piridin katalizátort adunk, és az elegyet nedvesség kizárása mellett 60-80 “C-ra melegítjük. Amikor az elegyből éles, tiszta oldat képződik, a melegítést megszüntetjük, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Fél órán belül megindul a kristályos termék kiválása. 5 -6 órás állás után a kivált kristályokat kiszűrjük, kevés éterrel átmossuk, és a nyers terméket alkoholból átkristályosítjuk. b) Acilezés savkloriddal: 1 mmol (E)-5-(2-br0m-viml)-2,2’-anhidro-l-(ß-D- arabinofuranozil)-uracilhoz 3 ml vízmentes piridint és 2,5 mmol savkloridot adunk, és az elegyet nedvesség kizárása mellett 60-80 °C-ra melegítjük. Éles, tiszta oldatot kapunk. Körülbelül 1 órás reakcióidő után megindul a kristályok kiválása. 3—4 óra elteltével a kivált kristályokat kiszűrjük, kevés hideg etanollal mossuk, majd etanolból vagy dimetil-formamidból át kristályosítjuk. A fenti eljárással állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt, R és R’ helyén azonos acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (E)-5-(2- 6r0mviniI)-2,2’-anhidro-l-(ß-D-arabinofuranozil)-uracilból és a megfelelő savanhidridből (a) módszer) vagy savkloridból (b) módszer) kiindulva. 9. példa (E )-5-( 2-bróm-vinil)-2,2’ -anhidro-3’ ,5’ -di-O-acil-1 - -(ß-D-arabinofuranozil)-uracilok előállítása (E)-5-(2- -bróm-vinil)-2,2 -anhidro-3’ -O-acetil-1 -(ß-D-arabinofuranozilj-uracil acilezésével 1 mmol (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2 ’-anhidro-3 ’-0-acetil l-(ß-D-arabinofuranozil)-uracüt a 8. példa ^pontjában leírt körülmények között 1,25 mmol savkloriddal reagáltatunk. Az V. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. 10. példa (E)-5-(.2-bróm-vinil)-2,2’ -anhidro-5' -O-acil-1-(ß-D- arabinofuranoz il )-uracilok előállítása 10 mmol (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’-anhidro-3’, 5’di-0-acil-l-(ß-D-arabinofuranozil)-uracilt 100 ml ammóniás metanolban oldunk (a metanolt 0 °C-on telítjük ammóniával, és használat előtt metanollal tízszeresére hígítjuk). A lombikot dugóval lezárva 10—20 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd, az elegyet forgó bepárlókészülékben szárazra pároljuk. A kapott szilárd terméket metanolból átkristályosítjuk. A felhasznált kiindulási anyagokat és a kapott termékeket a VI. táblázatban soroljuk fel. 7
