192472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (E)-5-(2-bróm-vinil)-uracil származékok előállítására
1 192 472 2 A találmány tárgya eljárás új (E)-5-(2-bróm-vinil)uracil-származékok és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik, valamint az új vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó, antiherpetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy az 5-szubsztituált uracilbázis 2’-dezoxi-nukleozidjai mind in vitro, mind in vivo körülmények között jelentős antivirális hatással rendelkeznek (Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 2, 253 (1980)). Az ismert nukleozidok közül különösen az (E)-5-(2-bróm-vinil)-uracil 2’-dezoxi-nukleozidjai tűntek ki figyelemre méltó antiherpetikus (Herpes simplex vírusfajtákkal szembeni) hatékonyságukkal (Proc. Natl. Acad. Sei USA 76, 2947 (1979)). Ismert az is, hogy ezek a vegyületek in vivo körülmények között gyorsan bomlanak és hatástalan vegyületekké alakulnak, ugyanis az élő szervezetben lezajló biokémiai folyamatok következtében a /3-glükozidos kötés elha-- Sád (Biomed. Biochim. Acta 42, 35—38 (1983); BiocKem. Pharmacol. 32, 3583—3590 (1983)). Ezek a vegyületek különféle kémiai módszerekkel in vivo körülmények között stabilabb származékaikká alakíthatók. Ilyen lehetőség például a 2,2’-anhidro-szerkezet kialakítása a molekulán. Ismert azonban, hogy a vegyületek ezen módosítása a biológiai aktivitás nagymértékű csökkenésével vagy teljes megszűnésével jár, amint azt például az 5-etil-, 5-n-propil- és 5-izopropil-2,2’-anhidro-l-/3-D-arabinofuranoziluracil esetében tapasztalták (J. Carbohydrates, Nucleosides, Nucleotides, 6, 295-308 (1979)). Meglepő módon azt tapasztaltuk azonban, hogy ha az (E)-5-(2-bróm-vinil)-uracil bázis ribonukleozidját 2,2’-anhidro-vegyületté, illetve annak származékaivá alakítjuk át, az alapvegyületéhez hasonlóan erős antiherpetikus hatású és ugyanakkor stabil — azaz in vivo körülmények között nem bomló — glükozid kötést tartalmazó vegyületekhez jutunk. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű (E)-5-(2-bróm-vinil)-uracil-származékok és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — a képletben R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben 1 -6 szénatomos alkücsoporttal helyettesített 4—9 szénatomos cikloalkanoilcsoport, adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy 5-7 tagú, egy oxigén- vagy egy nilrogén-heteroatomot tartalmazó heteroaroil-csoport. Ezeket a vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű (E)-5-(2-bróm-vinil)-uridint valamely (III) általános képletű szalicilsav-származékkal — a képletben R” jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R fenti jelentésével — reagáltatjuk, majd (i) kívánt esetben valamely így kapott (I) általános képletű vegyületet — a képletben R’ hidrogénatomot jelent és R jelentése megegyezik R” jelentésével — lúgos reagenssel, előnyösen alkálifém-alkoxiddal dezacilezünk, (ii) kívánt esetben az (i) lépés szerint kapott, R és R’ helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, vagy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapott (I) általános képletű vegyületet valamely (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel acilezzük - a képletek- 5 ben Y jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R fenti jelentésével —, (in) kívánt esetben az (ü) lépés szerint kapott (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R és R’ jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a 10 fentiekkel — lúgos reagenssel, célszerűen alkálifém-alkoxiddal vagy ammóniával részlegesen vagy teljesen dezacilezzük, (iv) kívánt esetben az (in) lépés szerint kapott (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R hid- 15 rogénatomot jelent és R’ jelentése a fenti — (IV) vagy (V) általános képletű vegyületekkel acilezve olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyek képletében R és R’ jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a fentiekkel, 20 (v) kívánt esetben az (i) vagy (iii) lépés szerint kapott, R és R’ helyén egyaránt hidrogénatomot tártál- \ mazó (I) általános képletű vegyületeket X-Z általános képletű vegyülettel — a képletben X alkil- vagy szubsztituált alkilcsoportot és Z kilépő csoportot je- 25 lent—, célszerűen a,a-difenil4-metoxi-benzil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott, R helyén hidrogénatomot és R’ helyén X védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket valamely (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel acilezzük — a képletek- 30 ben Y jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R fenti jelentésével—, és az így kapott vegyületeket az X védőcsoport lehasításával olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyek képletében R’ hidrogénatomot jelent és R jelentése a hidrogén- 35 atom kivételével a fenti, és/vagy (vi) kívánt esetben a bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a bá- 40 zist. A (II) képletű (E)-5-(2-bróm-vinil)-uridint rendszerint oldószerben vagy hígítószerben enyhe melegítés közben reagáltatjuk a (III) általános képletű szalicilsav-származékokkal. 45 A találmány szerinti eljárás (i) és (iii) lépésében a dezacilezés reakcióközegeként célszerűen alkoholokat használunk. A reakció rendszerint szobahőmérsékleten is végbemegy, kívánt esetben azonban a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük tel- 50 jessé. Ha a találmány szerinti eljárás (ii) és (iv) lépésében az acilezést (V) általános képletű savanhidridekkel végezzük, reakcióközegként a savanhidrid fölöslegét is felhasználhatjuk, vagy a reakciót inert oldószerben v^- 55 gezzük. A reakcióelegyhez előnyösen bázikus katalizátort, például szerves aminbázisokat, így trietilamint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint adhatunk. A reakció szobahőmérsékleten is végbemegy, kívánt esetben azonban a reakciót az elegy melegítésével i 60 gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. Ha acilezőszerként (IV) általános képletű savkloridokat használunk, a reakciót rendszerint az elegy hűtése közben kezdjük meg. A reakciót savmegkötőszer, például piridin jelenlétében hajtjuk végre. 65 2
