192469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok és közti termékeik előállítására

1

192 469

2. táblázat

2

Pivaloiloximetil-Reakció

2-(2-Amino-7 -amino -3 -(5 -m ebf3

(g)

Oldószerx

hőmérsék-No.-tiazol-4-il)--2-szin-metoxi--imino-acetamid

til-1,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil-A3-cefém-4-karb-Reakcióoldószer

let

(°C)

Realció-Kitermelés

g/%

(g)

oxilát

idő

(g)

(óra)

1

4,0

4,1

2,04 /

Metilén-30

5,94/74,8

Szulfolán

diklórid

8

2

6,0

4,1

2,72/

Aceto-50

63/79,4

Acetonitril

nitril

5

3

6,0

4,1

2,72/

Nitro-30

6,4/80,6

Szulfolán

metán

3

+

Metiléndiklorid

4

6,0

4,1

2,72/

Metilén-30

6,4/80,6

Etil-acetát

diklórid

3

+

Etil-acetát

Megjegyzés: K Ez azt az oldószert jelenti, amelyben a bórtrifluoridot feloldjuk vagy amely a bórtifluoriddal komplex vegyületet képez.

3. táblázat

No.

Kiindulási vegyület

Kitermelés (%)

1

N-etil-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamid

75,0

2

N-fenil-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamid

80,2

3

N-p-nitro-fenil-2-(2-amino-tiazol4-il)-2 -szin -metoxi -im ino -ace tamid

82,0

4

N-(piridin4-il)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamid

65,8

mentes metilén-diklorid 1:1 térfogatarányú keveréke 55 — adunk, és a keveréket a fenti hőmérsékleten 10 percig reagáltatjuk. A keverékhez ezután 4,62 g difenilmetil-7-amino-3-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil- A3-cefém-4-karboxilátot tartalmazó 40 ml vízmentes metilén-diklóridot adunk, és az így kapott keveréket 60 30-35 °C-on 3 órán át reagáltatjuk. A reakciókeveréket 50 ml vízbe öntjük, és a pH-értékét nátriumhidrogén-karbonáttal 5,5-re beállítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és víz- 65

mentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gel C—200, eluent kloroform-metanol) tisztítjuk. így 4,2 g (65,1% kitermelés) difenil-metil-7-[2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-(5-metil-1,2,3 ,4,-tetrazol-2-il)-metil-A3 -cefém-4-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 102-105 °C.

IR spektrum (KBr)cm-1 rr'OO 1788,1720,1660.

A 4. táblázat szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.

2. 35 ml trifluor-ecetsavat és 10 ml anizolt tartalmazó oldószerkeverékben feloldunk, 6,45 g difenil-metil-7-[2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil-A3-cefém-4-karboxilátot, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékhoz dietil-étert adunk. A képződött kristályokat kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk.

5,46 g (92,1% kitermelés) 7-[2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-(5-mctil-l ,2,3,4-tctrazol-2-il)-metil-A3-cefém-4-karboxilát-trifluor-ecetsav-sót kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 123-125 °C.

IR spektrum (KBr)cm~‘ :v Q-0 1790,1720-1635.

9. példa

Az. 5. táblázat szerinti vegyületeket 65 -85%-os kitermeléssel kapjuk a 2., 3., 4., 5., 6., 7. vagy 8. példa szerint eljárva.

8