192469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok és közti termékeik előállítására
1 192 469 A találmány tárgya űj eljárás cefem-karbonsavszármazékok előállítására. A jelen találmány feltalálói előzetesen azt találták, hogy az (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékok (szin-izomer) vagy sóik — a képletben R2 1-5 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-, ftalidil-, difenil-metil-, (2-7 szénatomos) alkanoiloxi-(l-5 szénatomos) alkil- vagy a-(2-5 szénatomos) alkanoiloxi-benzücsoport és R4 2-(l,2,3,4-tetrazolil)-, l-(l,2,4-triazolil)-, 2, 3-dioxo-l ,23,4-tetrahidropirazin- 1-il-, 3,6- dioxo-l,2,3,6-tetrahidropiridazin-l-il-,6- oxo-1,6-dihidropiridazin-l -il-, 2-oxo-l ,2-dihidropirazin-1-il-, 6-oxo-l ,6-dihidropiri-mindi-1-il-, 2-oxo-l,2-dihidropirimidin-l-il, 1,2, 6-tiadiazin-l,l-dioxid-2-il- vagy izotiazolidin-l,l-dioxid-2-il-csoport, és az említett csoportok adott esetben halogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport és 1-5 szénatomos alkiltiocsoport legalább egyikével szubsztituáltak - igen hasznos baktériumellenes szerek, és ezért ezekre szabadalmat kértek (99,592/82 és 93,085/84 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentések és 67,871/83, 113,565/83 és 114,313/83 számú japán szabadalmi bejelentések). A jelen találmány feltalálói azóta kiterjedt kutatómunkát végeztek az (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik előállítására szolgáló eljárások kidolgozására. Ennek eredményeképpen azt találtuk, hogy az (I) általános képletű hasznos cefalosporinokat (szin-izomer) vagy sóikat nagy kitermeléssel könnyen előállíthatjuk úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (szin-izomer) — a képletben R1 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenil-csoport és R2 1-5 szénatomos alkilcsoport - bórtrifluorid vagy ennek egy komplex vegyülete jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R3akarboxi-védő-csoport és R4 a fenti jelentésű — reagáltatunk, majd kívánt esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk vagy a terméket sóvá alakítjuk. A találmány egyik célja új eljárás kidolgozása az (I) általános képletű hasznos cefalosporinok (szin-izomer) vagy sóik egyszerű előállítására. A találmány egy másik célja új eljárás kidolgozása az (I) általános képletű hasznos cefalosporinok (szinizomer) vagy sóik egyszerű előállítására nagy tisztaságban és nagy kitermeléssel. A találmány egyéb céljai és előnyei az alábbi leírásból nyilvánvalók lesznek. A találmányt részleteiben a következőkben ismertetjük. Az (I) általános képletű cefalosporinokat vagy sóikat nagy kitermeléssel, egyszerűen előállíthatjuk úgy, hogy egy (II) általános képletű savamidot vagy monoszubsztituált savamidot, amely a tiazolgyűrű 2-helyzetében szabad aminocsoporttal rendelkezik, bórtrifluorid vagy ennek egy komplex vegyülete jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az R3a karboxi-védőcsoport a penicillinek és cefalosporinok területén általában használt karboxivédőcsoportok egyike lehet. Ilyen csoportok például az alkil-, ftalidil-, difenil-metil-, C2 ? alkanoüoxi-Cj 5 -alkil-, így acetoxi-metil-, pivalóiloxi-metil-, propióniloxi-metil-, butiriloxi-metil-, izobutiriloximetü-, 1-acetoxi-etil-, 1-acetoxi-n-propil-, 1-pivaloiloxi-etil-, l-pivaloiloxi-n-propil-, benzoiloxi-metil-, 1- benzoiloxi-etilcsoport és hasonlók; a-C2_5 alkanoiloxi-benzil-, így a-pivaloiloxi-benzil-, a-acefoxi-benzilcsoport és hasonlók; stb. Az (I) általános képletű cefalosporinok sói a penicillinek és cefalosporinok területén általában jól ismert, a bázísos csoportokon és a savas csoportokon képezett sók. A bázisos csoportokon képezett sók például az ásványi savakkal képezett sók, ilyen savak a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav és hasonlók; a szerves karbonsavakkal képezett sók, ilyen savak az oxálsav, borostyánkősav, hangyasav, trildórecetsav, trifluorecetsav és hasonlók; a szulfonsavakkal képezett sók, ilyen szulfonsavak a metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluol-2-szulfonsav, toluol-4-szulfonsav, mezitilénszulfonsav, (2,4,6-trimetil)-benzolszulfonsav és hasonlók. A savas csoportokon képezett sók például az alkálifémekkel, így a nátriummal, káliummal vagy hasonlókkal képezett sók; az alkáliföldfémekkel, így a kalciummal, magnéziummal és hasonlókkal képezett sók; az ammóniumsók; és a nitrogéntartalmú szerves bázisokkal képezett sók, ilyen bázisok például a trietil-amin, trimetilamin, anilin, N,N-dimetil-anilin, piridin, diciklohexilamin és hasonlók. A találmány szerinti eljárások kivitelezését az alábbiakban ismertetjük. a) Az (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik előállítása i) Az (I) általános képletű cefalosporinokat vagy sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet bórtrifluorid vagy ennek egy komplex vegyülete jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk vagy a terméket sóvá alakítjuk. A (III) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk úgy, hogy 7-amino-cefalospropánsavat sav jelenlétében 3-helyzetű konverziónak vetünk alá [99,592/82, 93,085/84 és 98,089/84 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentések és a 67,871/83, 113,565/83 és 114,313/83 számú japán szabadalmi bejelentések és hasonló eljárások], majd a 4-helyzetű karboxicsoportot védőcsoporttal látjuk el. A bórtrifluoridnak a találmány szerinti eljárásban használt komplex vegyületei például a bórtrifluoridnak karbonsav-észterekkel, így etil-formiáttal, etilacetáttal vagy hasonlókkal: dialkil-éterekkel, így dietil-éterrel, diizopropil-éterrel vagy hasonlókkal; szulfolánnal; vagy nitrilekkel, így acetonitrillel, propionitrillel vagy hasonlókkal képezett komplex vegyületei, előnyös a bórtrifluorid szulfolán-komplex-vegyülete, acetonitril-komplex-vegyülete, dietil-éter-komplex-vegyülete és etilacetát-komplex-vegyülete. A találmány szerinti eljárásban a reakciókat előnyösen szerves oldószerben végezzük. Ilyen szerves oldószerként alkalmazhatók például a nitro-alkánok. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
