192449. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítáásra

1

2

192 449

2. példa

1) 10 ml vízmentes mctilén-dikloridban 1,39 g 2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-tio- 5

ecetsav-S-nietilésztert szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 0,85 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, így oldat képződik. Ezután 0,76 g difenil-metil-7-amino-3- -metil-A3-cefém4-karboxilátot oldatban tartalmazó 10 ml vízmentes metilén-dikloridot adunk a fenti 10

oldathoz, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk A reakciókeveréket 20 ml vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és 20 ml vizet adunk hozzá, majd a pH-értékét 6 n sósavval 0 5-re beállítjuk. A szerves fázist ismét elválasztjuk, 20 ml vizet adunk hozzá és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 5,0-re beállítjuk. A szerves fázist újra elválasztjuk, 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradé- oq

kot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Ge! C-200, eluens kloroform-metanol) tisztítjuk. így 0,95 g (84 0% kitermelés) difenil-metil-7-(2-/2-amino-tiazol4-il/-2-szin-metoxi-imino-acetamido)-3-metil- A3-cefém4-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 104—106°C.

ÍR spektrum (KBr) cm'l: V CO, 1770, 1720, 1670 1610.

MMR spektrum (CDCU) 5 -érték. 2,10 (3H, s -CH A 3 35 (2H, széles s, CrH), 4,06 (3H, s, -OCHA 5,11 (1H, d, J = 5HzrC.-H), 6,04 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz. C7-H), 6,78°(1H, s, (0 csoport), 7,03 (1H, s. CU ), 7,19-7,78 (10H, m, C6H5x2), 8 40 (1H, d J = 8Hz, -CONH-). Ha ugyanazt a reakciót végezzük el mint fent, de a difenil-meti]-7-amino-3-metil-A3-cefém-4-karboxilát helyett a 3. táblázat szerinti kiindulási anyagokat használjuk, akkor a 3. táblázat szerinti megfelelő célvegyületet kapjuk.

No.

3. táblázat

Kiindulási anyag

Célvegyület

Kitermelés

(%)

No.+

1

Difenil-metil-7-amino-3-(l-|5-klór-l,2)4-triazolil/)-metil-A -cefém-4-karboxilát

86,0

A

2.

Difenil-metil-7-amino-3-(l-/4-etil-2,3-dioxo-l,2,3,4-teriahidro-piramzil/)-metil-A3-cefém4-karboxilát

84,0

B

3-3

Difenil-metil-7-amino-3-acetoxi-metil-A -cefém-4-karboxilát

72,5

C

4.

Difenil-me til-7-amino-3-(5-/1 -metil-1,2,3,4-te trazoIil/)-f iome til-A -cefém4-kacboxilát

71,3

D

5.

Difenil-metil-7-amino-3-(2-/5-metil-l,2,3,4-tetrazolil/)-metil-A -cefém4-karboxilát

70,5

E

Megjegyzés * a vegyületek fizikai tulajdonságait az 5. táblázat szemlélteti

++ a reakciót bórtrifluorid-dietiléter-komplex he lyett 1 mól bórtrifluoriddal végeztük 1 mól tiolészterre.

Ugyanazt a reakciót végezzül el mint fent, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter és a difenil-metil-7-amino-3-metil-A3 -cefém-4-karboxilát helyett

40 a 4. táblázat szerinti kiindulási anyagokat használjuk, és így állítjuk elő a 4. táblázat szerinti célve

gyületeket

4. táblázat

No

Kiindulási vegyületek

Reakcióidő

(óra)

Célvegyület kitér- No.+ lés (%)

1.

2-(2-Amino-tiazol4-il)-2-anti-metoxi-imino-tioecetsav-S-etilészter

Pivaloiloximetil-7-amino-3- -(2-/5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil/)-metil-A^-cefém4-karboxilát

16

75

F

2.

2*(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-terc-butoxi-karbonil-metoxl-imino-tio-ecetsav-S-etilészter

Pivaloiloximetil-7-amino-3- -(2-/5 -metil-1,2,3,4-te trazolil/)-metil-A^-cefém4-karboxilát

7

55,4

G

3

2-(2-Amino-tiazol4-il)-tioecetsav-S-etilészter

Pi valoiloxime tii-7 -amino-3 --(2-/5-metil-l,2,3,4-tetrazolil/)-metil-A3-cefém4-karboxilát

24

40

H

Megjegyzés ♦ a vegyületek fizikai tulajdonságait az 5. táblázat szemlélteti.

9