192439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N,N'-piperazinil-származékokk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 192 439 Katalepszia Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34, 233 241 (1974), Birkson, J. Amer. Statist, Assoc. 48, 565-599 (1953). Védelem a norcpinefrinnel kiváltott letalitástól; l.oew és munkatársai, J Pharmacol, Exp. Ther. 93, 434 445 (1948). Az (I) általános képlet« vegyületek pszichotrop aktivitásának és a hatás specifikus voltának további vizsgálatára a szokásos in vitro metodika alkalmazható a központi idegrendszer receptoraihoz való kötó'déssel kapcsolatban. Egyes vegyületek ugyanis a megkötődésüknél előnyben részesítik az agyszövet meghatározott helyeit amelyek a psz.ichotrop hatással vagy esetleges mellékhatásokkal kapcsolatosak. Ha a vizsgált (I) általános képletéi vegyidet gátolja a radioaktív izotóppal jelzett fenti anyag kötődését ezekhez a helyekhez az agyszövetben, ez annak mértékének tekinthető hogy az illető (I) általános képletéi vegyidet befolyásolja a megfelelő központi idegrendszeri funkciókat vagy mellékhatásokat okoz, in vivo. Ezt az elvet alkalmaztuk például a dopaminnal végzett in vitro receptorhoz való kötődési vizsgálatnál Búrt és munkatársai, Molec. Pharmacol., 12 800 (1976),..Science, 196, 326 (1977), Creese és munkatársai, Science, 192,481 (1976). A fenti vizsgálatokkal meghatározott farmakológiái hatások alapján megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képletéi vegyületek igéretteljes trankvilláns hatással, a szorongás és/vagy a kedélybetegség kezelésére alkalmas hatással rendelkeznek, ugyanis a vegyületek viszonylag hatékonyak a feltételes elkeriilési reagálás elfojtásának vizsgálatánál, az orális ED50 értékek 100 mg/kg testsúly alattiak. Számos vizsgált vegyület emellett nagy mértékben inaktívnak bizonyult a dopamin-megkötési tesztnél, nevezetesen 1000 nanomól feletti értéket kaptunk a 3H- azpiperon dopamin receptorhoz való kötődésénél. Ha egy anyag aktív a feltételes elkerülési reagálás elfojtásánál, és csak kissé aktív ennél a szpiperonos vizsgálatnál, akkor úgy tekintik, hogy a vegyület szelektív anxiolitikus hatást fejt ki emberen. Az esetleges mellékhatásokat illetően azt tapasztaltuk hogy egyes, az R3 helyén két hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletéi vegyületek aktívak a trifluoperazinnal kiváltott katalepszía megfordításának vizsgálatánál, ahol az ED50 értékük 20 mg/kg alatt van perorális beadás esetén. Az ennél a vizsgálatnál tapasztalt aktivitás arra utal, hogy a vegyieteknél nem jelentkezik az extrapiramidális kórtünettannal kapcsolatos semmilyen mellékhatás. A mellékhatások vizsgálatára irányuló másik teszt a norcpinefrinnel kiváltott letalitással szembeni védelmet méri. Ez a vizsgálat lényegében az alfa-blokkolásra irányul, és az azt kísérő nemkívánt mellékhatásokkal például a szedatív hatással és a vérnyomáscsökkentéssel kapcsolatos. Az (I) általános képletű vegyületek igen kis aktivitást mutatnak ennél a vizsgálatnál, a legtöbb vegyületnél az EDS0 érték 100 mg/kg feletti. Két előnyös (I) általános képletű vegyület szelektív anxiolitikus hatású: az l’-(4-(4-/2-pirimidinil)-1-pipe razinil)-butil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,3’-pirrolidin-2’,5’-dion) (16. példa szerinti vegyüld) és a 3 3 difenil-l-(4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperaziniI)-butil)-2 5-pirrolidindion (9. példa szerinti vegyület). Két másik előnyös (I) általános képletű vegyület nem dopaminergiás antipszichotikus hatású a 3-/4- -fluor-fenil/-3 metil-l-(4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butiI)-2 5-pirrolidindion (7. példa szerinti vegyüld) és az l’-(4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-spiro(2 3 dihidro-lH-indén-1 ,3’-pirrolidon-2’,5’-dion) (28 példa szerinti vegyület). Az (i) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik felhasználhatók szorongásos vagy pszíchózisos emlősök kezelésére, amelynek során az illető emlősnek a vegyület terápiásán aktív, trankvilláns hatást kiváltó mennyiségét adjuk be, A hatékony dózis általában 0,01-40 mg/kg az elérni kívánt hatástól, a beadás módjától és bizonyos mértékig az alkalmazott vegyülettől függően. Az előnyös dózis mintegy 0,5—1,5 mg/kg naponta amelyet osztott adagokban adunk be. A beadás módja lehet orális, rektális vagy parenterális, azaz intraniuszkuláris, intravénás vagy szubkután. Általában, ha a vegyületet orálisan adjuk be, nagyobb mennyiségre van szükség a hatóanyagból ahhoz, hogy ugyanazt a hatást elérjük, mint a parenterálisan beadott vegyület kisebb mennyiségével, A klinikai gyakorlat szerint előnyös, ha az(I) általános képletű vegyületet olyan koncentrációban adjuk be, amely értékes anxiolitikus hatást hoz létre káros vagy szükségtelen mellékhatások nélkül. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóikat anxiolitikus célokra vagy egyetlen hatóanyagként, vagy más hatóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. A vegyületekct általában gyógyászati készítmények alakjában adjuk be, amelyek az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sójának hatékony mennyiségét tartalmazzák gyógyászatiig elfogadható vívőanyag mellett. Előnyösek azok a gyógyászati készítmények amelyek dózisegységenként 1—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmény többnyire tabletta, kapszula, por, vizes, vagy olajos szuszpenzió, szirup, elixir, vagy vizes oldat. — Az alkalmazott gyógyászati készítménytípus természetesen függ a kívánt beadási módtól. Például az orálisan beadható készítmények lehetnek tabletták vagy kapszulák és szokásos vívőanyagokat tartalmazhatnak. például kötőanyagokat (így akácot, zselatint, szorbitot, tragantgumit, cukoroldatokat vagy poli-vinil-pirroiidon)-t). töltőanyagokat (mint laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint), kenőanyagokat (így magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilíciumdioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (mint keményítőt), vagy nedvesítő szereket (így nátrium-lauril-szulfátot). \ párénterálisan beadható gyógyászati készítmények, például az intravénásán befecskendezhető vizes oldatok vagy az intramuszkulárisan befecskendezhető olajos szuszpenziók az oldatok vagy szuszpenziók készítésénél szokásos vívőanyagokat tartalmazzák. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük anélkül, hogy a találmány a példákra korlátozódna. A leírásban szereplő példákban az olva- 60 dáspont értékek nem korrigáltak. A magmágneses 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
