192431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
1 2 ben, amelyet közvetlenül felhasználtuk a következő reakciólépéshez. 1,45 g (4,35 mmól) fenti triazoliumsó 5 ml vízzel készített oldatához jeges hűtés közben hozzáadtunk 5 ml vízben oldott 512 mg (12,8 mmól) nátriumhidroxidot. 45 perc elteltével az oldatot vízzel 25 ml térfogatúra hígítottuk, és a pH-t 7,6 értékre állítottuk be szilárd kálium-dihidrogén-foszfáttal. Ezt az oldatot ezután hozzáadtuk 2,00 g (3,45 mmól) enol-foszfát 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben. 30 perc elteltével a reakcióé legyet nyomásálló készülékbe vittük át, amely 40 ml étert és 2.0 g 10%-os palládium/szén katalizátort tartalmazott. A szuszpenziót 1,25 órán át hidrogéneztük 310 kPa nyomáson. A reakcióelegyet 25 ml éterrel hígítottuk és szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk és 2 x 5 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat 3 x 25 ml éterrel mostuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot 45 x 130 mm méretű, fordított fázisú, oszlopon kromatografáltuk.eluálószerként vizet használva. A karbapeném-tartalmú frakciók liofilizálásával 650 mg nyers terméket kaptunk. Ismételt kromatografálással 450 mg (39%) tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,24 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,19 (2H, kvartett, J = 2,6 és 9,2 Hz), 3,45 (1H, kvartett, J = 2,8 és 6,0 Hz), 3,91 (3H, szingulett), 4,06 (3H, szingulett), 4,08-4,36 (2H, multjplett), 4,54 (2H, dublett, J = 2,8 Hz), 8,71 (1H, szingulett). Infravörös-spektrum (nujol): 1755 cm" . Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH = 7,4): L =294nm (e = 8202). TV., (foszfát puffer, pH = 7,4, M = 0,067, T = 37 °C): 9.1 n. 6. példa (1 R, 5R, 6S)-3-[(l,3-Dimetil-5-tetrazolium)-metiltio]-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát — (XV) képletű vegyület A. 5-etoxi-karboníl-2-metiI-tetrazol és 5-etoxí-karbonil-1 -metil-tetrazol (Az eljárást a P reakcióvázlat szemlélteti) la. Metilezés diazometánnal 9,17 g (0,064 mmól) 5-etoxi-karbonil-tetrazol (D. Moderhack, Chem. Bér., 108, 887 /1975/) 80 ml etiléterrel készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük le, és 15 perc alatt hozzácsepegtettünk 200 ml éterben oldott 3 g (0,071 mmól) diazometánt. (Akkor is ugyanilyen izomerarányt kaptunk, ha etiléter helyett etanol és éter elegyét használtuk.) A világossárga oldatot 30 percig kevertük, majd a diazometán feleslegét 1 ml ecetsav hozzáadásával elbontottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot vákuumban desztilláltuk. Ilyen módon 9,64 g (96%) tiszta olajat kaptunk, fp. 95-100 °C/0,5 torr. Az MMR-spektrum azt mutatta, hogy a kapott olaj az 1-metil- és a 2-metil-izomer 6:4 arányú keveréke. A két izomert sem desztillálással, sem nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel nem tudtuk szétválasztani. Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1740 cm"1 (észter karbonilcsoportja). MMR-spektrum (deutero-kloroform) delta értékek: 1,53 (3H, két átlapolódó triplett, J = 7,0,-CH2CH3), 4,46 és 4,53 (3H, két szingulett, az 1-metil- és a 2-metil-tetrazol metilcsoportja, arányuk 6:4. A 2-metil•izomer metilcsoportja kisebb értéknél helyezkedik el, így ez az izomer van jelen kisebb mennyiségben), 4,5 (2H, két átlapolódó kvartett, -CH2CH3). 1 b. 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol (Az eljárást az R. reakcióvázlat mutatja be) 0. 252.g (1,61 mmól) 1:1 arányú 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol és 5-etoxi-karbonil-l -metil-tetrazol izomerelegy és 0,5 ml jódmetán elegyét üvegcsőbe mértük, az üvegcsövet leforrasztottuk, majd 15 órán át tartottuk 100 °C-on és 6 órán át 130 °C-on. A reakcióelegy desztillálásával 0,139 g (55%) cím szerinti vegyületet kaptunk világossárga olaj alakjában, fp. 95—100 °C/0,5 torr (légfürdő hőmérséklete). . Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1740 cm'1 (észter karbonilcsoportja). MMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek: 1,46 (3H, triplett, J = 7,0, CH3CH2 ), 4,53 (3H, szingulett, CH3 -2), 4,5 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz, -CH3CH3). 2. Metilezés dimetilszulfáttal 1,42 g (0,01 mól) 5-etoxi-karbonil-tetrazol 20 ml vízmentes acetonnal készült oldatát 1,38 g (0,01 mól) vízmentes káliumkarbonáttal és 1,26 g (0,01 mól) dimetilszulfáttal kezeltük. A reakcióelegyet 12 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A karbonátot szűrtük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 30 ml diklórmetánnal hígítottuk, 10 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oidattal, 10 ml nátriumklorid-oldattal mostuk, végül vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószert ezután lepároltuk, és a maradékot vákuumban frakcionáltuk, ilyen módon 1,45 g (93%) tiszta olajat kaptunk, fp. 85—110 °C/0,5 torr. Az MMR-spektrum két, 1:1 arányban jelenlevő izomert mutatott. B. 5 -(Hidroxi-metil)-2-metil-tetrazol (Az eljárást az S. reakcióvázlat szemlélteti) 1. Előállítás az észterkeverék redukciójával 7,60 g (0,049 mól) 64 arányú 5-etoxi-karbonil-l-metil-tetrazol és 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol izomerkeverék és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét 0 °C-ra hűtöttük, és kis részletekben 15 perc alatt hozzáadtunk 1,06 g (0,049 mól) Iítium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 10 °C-on tartottuk 30 percig, majd 4 órán át 20vC-on kevertük. Az elegyet 0 °C-ra hűtöttük, és a hidrid feleslegét óvatosan elbontottuk 6 n sósav-oldat hozzáadásával (pH = 7 értéket állítottunk be, miután több gáz már nem fejlődött). Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó olajat 200 ml diklórmetánnal hígítottuk, 10 ml vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, végül vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot vákuumban desztilláltuk. Ilyen módon 1,83 g (33%) tiszta olajat kaptunk. A termék MMR- spektruma azt mutatta, hogy a vegyület 5-(hidroxi-metil)-2-me til-tetrazol. 2. Előállítás 5-etoxí-karbonil-2-metil-tetrazol redukciójával 0,139 g (0,89 mmól) 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazolt (amelyet úgy állítottuk elő, hogy az észterek keverékét metiljodiddal izomerizáltuk) 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, és az oldathoz 10 °C-on hozzáadtunk 0,019 g (0,87 mmól) szilárd lítíum-bór-hidridet. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítettük, és 4 órán át kevertük. A lítium-bőr-hidrid feleslegét 6 n sósav-oldat óvatos hozzáadásával 0 °C-on elbontottuk. (pH = 7). Az oldószert lepároltuk és a maradékot 25 ml diklór-metánban oldottuk, az oldatot vízmentes nátriumszulfáton 192.431 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
