192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 SÍ ,13E,16Z-9-OXO-15S-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere, 5Z.13EJ 6Z-9-oxo-15R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-(2,piridil)-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere, 5Z,13E.16Z-9-oxo-15S-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-(2,-piridil)-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere , 5Z,13E,16Z-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-J 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere, 5Z ,13E,16Z-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-proszta-5,13- 16-triénsav és metilésztere, 13E,16Z-9-OXO-15R-liidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l7-feniI-proszta-13,16-díénsav és metilésztere, és a szabad savak ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sói. Az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárás szerint állítjuk elő: a) egy (II) általános képletű vegyületben a C15 helyzetű karbonilcsoport redukáljuk vagy Grignard reakciónak vetjük alá — e képletben A, m és R; jelentése az előbbiekben meghatározott, R jelentése a már közölt meghatározásnak megfelelő R vagy egy -00, általános képle'ű csoport, amelyben O, jelentése karboxil-védőcsoport, R'i és R'2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy Rf! és R'j együtt egy védett oxocsoportot képez, R'a és R'4 közül az egyik hidrogénatomot, a másik pedig szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy R'3 és R'4 egyaránt hidrogénatomot jelent vagy együttesen egy védett oxocsoportot alkot — és tetszőleges sorrendben eltávolítjuk az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat és kívánt esetben a 15S- és 15R-hidroxi-vegyületeket kapott epimer keverékét felbontjuk az egyes epimerekre, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet szelektív módon dehidrogénezünk — a képletben R m és R7 jelentése az előbbi, R 1 és R 2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy R", és R"2 együtt egy oxocsoportot képez, R "3 és R'4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik szabad vaßy védett hidroxilcsoportot jelent vagy R"3 és R 4 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képez, R j és R'* közül az egyik szabad vagy védett hiroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése -C=C- csoport, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet oxidálunk - a képletben R Á, m és R7 jelentése az előbbi, R 1, R "2, R 3 és R'\ közül legalább az egyik jelentése szabad hidroxilcsoport, a fennmaradó csoportok jelentése pedig az előbbiekben megadott, az oxocsoport kivételével, R% és R''# közül az egyik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és a másik védett hidroxilcsoportot képvisel -és a védőcsoportokat eltávolítjuk, így olyan (1) általános képletű vegyületekhez jutunk, az alkalmazott kiindulási anyag függvényében, amelyekben Rí és Ra együtt egy oxocsoportot képez, vagy R3 és R4 együtt egy oxocsoportot képez, vagy az említett oxidációs termékek keverékét kapjuk és ebben az esetben a kapott keverékből elkülönítjük az egyes oxidációs termékeket, vagy d) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R'3, R4, R'j, R'j , m és R-, jelentése az előbbi és A jelentése transz.-CH=CH-, -C=C- vagy -CH=CY- csoport, ahol Y jelentése az előbbi — egy -(CH2)4-CÓR csoportot tartalmazó Wittig-reagenssel reagáltatunk - e képletben R jelentése az előbbi — és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben - - - - jelentése cisz kettőskötés, Rj jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben az eljárásváltozatok bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése -OH és amelyben a jelenlévő lüdroxilcsoportok szabadok vagy védettek lehetnek, vagy ennek egy reakcióképes származékát olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyben R jelentése -OH-tól eltérő csoport, észterezési reakciókkal, amelyeket az adott esetben jelenlévő védőcsoportok eltávolítása követ, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületből sót képzünk vagy egy sóformájában kapott (I) általános képletű vegyületből előállítjuk a szabad (I) általános képletű vegyületet és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű izomer-keverékből elkülönítjük az egyes izomereket. Az (I) általános képletű vegyület R|, R2, R3 és 1^ helyettesítőjével kapcsolatban az előbbiekben megadott korlátozó feltétel — nevezetesen az, hogy kizárjuk oxocsoport egyidejű jelenlétét a 9. és 11. helyzetben — érvényes a leírásban szereplő többi képlet - így az előbbi (II)-(IV) képlet - 9. és 11. helyzetű helyettesítőire is, ezért szabad vagy védett oxocsoport egyidejű jelenléte a 9. és 11. helyzetben minden esetben kizártnak tekintendő. Az előbbi (II)-(V) általános képletben a védett hodroxilcsoport egy éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport, amely enyhe, savas vagy bázisos körülmények között könnyen átalakítható szabad hidroxilcso porttá. Példák az éterezett hidroxilcsoportokra a szililéterek - pl. a trialkil-szililéterek, milyen pl. a trimetil-, dimetil-terc.-butil-, dimetil-izopropil- vagy dimetil-etil-szililéter -, az acetál- és enol-éterek — pl. a tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, dioxanil-, oxa-tianil-éter, vagy az A. képletcsoport egy tagja — ahol Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport —. Példák az észterezett hidroxilcsoportokra a 2-10 szénatomos alifás vagy aromás karboxiles acil-oxi-csoportok, amilyen pl. az acet-oxi-, benzoil-oxi- vagy helyettesített benzoil-oxi-, pl. p-nitro-benzoil-oxi-csoport. Egy védett oxocsoport olyan oxocsoportot jelent, amelyet pl. acetálként, tio-acetálként, ketálként vagy tioketálként, különösen pl. dimetoxi-acetálként, dimetil-tio-acetálként, etilén-dioxi-ketálként vagy etilén -ditio-ketálként védünk. 0, karboxil-védőcsoportként bármely ismert karboxíl-védőcsoportot alkalmazhatunk, amely enyhe körülmények között könnyen eltávolítható, ilyen pl. a tetrahidropiranil- vagy trimetil-szilil-csoport. 192.430 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
