192415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenemszármazékok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képlete penemszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására. Az (1) általános képletben Rj jelentése hidroxi-(l-4 szénatomosjalkil-csoport, amelynek hidroxilcsoportja adott esetben tri(l- 4 szénatomos)alkil-szilil-, trihalogén-(14 szénatomos)alkil-oxi-karbonil- vagy tetrahidropiranilcsoporttal van védve. Rj jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoportként p-nitro-fenil-(l-4 szénatomosjalkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, vagy (1-4 szénatomosjalkanoil-oxi-metil-csoport, és X jelentése (i) adott esetben (1-4 szénatomosjalkil-difenil-szilil-csoporttal védett hidroxilcsoport, (ii) formil-oxi-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, (iii) karbamoil-oxi-csoport vagy N-(trihalogén-/14 szénatomos/-alkanoil)-karbamoil-oxi-csoport, vagy (iv) (1-4 szénatomos)alkil-tetrazolil-tio-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek vagy antibio tikus hatással rendelkeznek vagy az 0- és N-védő csoportok eltávolítása, illetve az X helyén (i) cső portot tartalmazó vegyületek (ii) vagy (iii) csoportoj tartalmazó vegyületekké alakítása révén antibiotiku mok előállításának köztitermékeként hasznosíthatók Rj jelentése előnyösen 1-liidroxi-etil-csoport amely adott esetben védőcsoportot is tartalmazhat Az R2 jelentésénél megadott karboxil-védőcsopor^ (a) 2-5 szénatomos alkenilcsoportot, (b) nitrocsoporttal szubsztituált fenil-(14 szénatomos)a!kiI-csoportot, vagy (c) (14 szénatomos)alkanoil-oxi-metil-csoportot jelenthet. A fenti csoportokra az alábbi példákat említhetjük (a) allilcsoport b) p-nitro-benzil-csoport, és (c) acetoxi-metil-csoport. R2 jelenthet olyan csoportot is, amely in vivohidrolizálható, és kedvező farmako-kinetikai sajátságokkal rendelkezik, ilyen például az acetoxi-metil-csoport. Abban az esetben ha X védett hidroxilcsoportot jelent a védőcsoport dífenil-terc-butil-szilil-csoport lehet. Az X jelentésére megadott alkanoil-oxi-csoportok előnyösen 2-6 szénatomos alifás alkanoil-oxi-csoportok lehetnek, különösen előnyös az acetilcsoport. X N-védett-karbamoil-oxi-csoport jelentése esetén a védőcsoport halogénatommal szubsztituált 14 szénatomos alkanoilcsoport lehet. Abban az esetben, ha X 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport lehet, a szubsztituens előnyösen metil- vagy etilcsoport. Ha az (1) általános képletű vegyületben az Rt szubsztituens védett hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, a fenti védőcsoport előnyösen dimetil-terc-butil-szilil-. trimetil-szilil-, 2,2,2-trikiór-etoxi-karbonil- vagy tetrahidropiranilcsoportot jelent. Az összes alkil- és alkenilcsoport beleértve az alkanoil-oxi-csoportok alifás szénhidrogénláncát is, egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Az R2 helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá, például nátrium- vagy káliumsóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R, jelentése CH3-CH-(OR3) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy egy fent definiált hidroxil-védőcsoport, és X jelentése adott esetben egy fent definiált védőcsoporttal védett hidroxilcsoport vagy karbamoil-oxi-csoport, a fenti vegyületek közül különösen előnyösen azok, amelyek képletében R, a-hidroxi-etil-csoportot, X karbamoil-oxi csoportot és R2 acetoxi-metil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással legelőnyösebben olyan (!') általános képletű vegyületeket állítunk elő amelyeknek sztereokonfigurációja 5R, 6S-(1/R/), R2 és R3 jelentése a fenti és X, jelentése adott esetben védett hidroxil- vagy karbamoil-oxi-csoport Az (I) általános képletű vegyületek, mint azt már fentebb említettük, vagy ismert baktériumellenes hatású vegyületek, amelyek a 2 043 639 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunk, vagy 2097786-A és 21118181 -A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunk tárgyát képezik, vagy abban az esetben, ha X jelentése az (i) pontban megadott, az olyan (i) általános képletű antibiotikumok köztitermékeként hasznosíthatók, amelyek képletében X jelentése az (ii)-(iii) pontokban megadott, mint azt 211I496-A és 211S181 -A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban részletesen kifejtettük. Az (I) általános képletű penemszármazékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű azetidinonszármazékokat — a képletben R,. R-> és X jelentése a fenti - legfeljebb 2 mólekvivalensnyi háromértékű szerves foszforvegyüléttel reagáltatunk inert oldószerben, 110 és 15Ó°C közötti hőmérsékleten," 2 nap és néhány nap közötti időn át. A szerves foszforvegyület ciklusos vagy aciklusos trialkil-foszfit, triaril-foszfit, vegyes aril-foszfit vagy foszforamid lehet. Előnyösen trialkil-foszfitokat, különösen előnyösen trietil-foszfitot használunk. Inert oldószerként megfelelnek például a toluol, xilol és dimetil-formamid. Előnyös oldószerek a toluol és xilol. A reakciót előnyösen 140°C körüli hőmérsékleten 5—15 órán át folytatjuk le. A (II) általános képletű vegyületek alatt az összes optikai izomer formák értendők, beleértve a racém és az optikailag aktív formákat is. A 3S. 4R-konfiguráció előnyös, közelebbről, abban az esetben, ha R. jelentése hidroxi-etil-csoport, az oxigén-funkciót hordozó szénatom előnyösen R-konfigurációjú, mivel ebben az esetben kapjuk az előnyös 5R,6S,8R-konfigurációjú penem-vázat. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése védett hidroxilcsoport, önmagában ismert módon alakítjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben X jelentése eltérő, például úgy, hogy a 2-hidroxi-metil-csoporton lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése hidroxilcsoport, triklór-acetil-izocianáttal reagáltatjuk. A védőcsoportokat a szakirodalmi utalásokból 192 41 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
