192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
i 2 A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására, valamint a vegyületek erős gyógyászati hatása, pl. vérnyomáscsökkentő és értágító hatása következtében, gyógyszerkészítmények előállítására. Számos 1,4-dihidropiridin-származék ismert mint vérnyomáscsökkentő és értágító hatású szer. így pl. a 4<2-nitro-fenil)-2,6-dimetiM,4-dihidropindin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter (a továbbiakban Nifedipin)' ismert, mint erős gyógyhatású anyag, pl. koronária értágító hatású anyag (3 644,627 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és ez a vegyület angina pectoris ellen általánosan használt. Bár a Nifedipin kiváló farmakológiái hatású, bizonyos hátrányokkal is rendelkezik, mégpedig gyengén oldódik vízben, kémiailag nem stabil és gyógyhatása rövid időtartamú. A Nifedipin-származékok széles változatát állították már elő, így pl. a 4-(2,3-diklór-fenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilé^zter-5- -etilészter (a továbbiakban Felodopin), amelyet az (A) képlettel jellemezhetünk és amelyet a 9083/80 sz. japán közzétételi iratban írtak le. A Felodipin olyan 1,4-dihidropiridin-származék, amelynek a 4-helyzetben egy 2,3-diszubsztituált fenilcsoportja van és amely szelektíven tágítja a perifériás értraktusokat (9083/80 sz. japán közzételi irat, Official Gazette, 2. oldal, bal alsó oszlop, 13-16. sor). Ez az anyag azonban gyengén oldódik vízben és értágító hatása sem elég erős. Egy másik példa az 1,4-dihidropiridin-származékokra a (B) általános képle tű vegyület, amelyet a 24277/75 sz. japán közzétételi iratban írtak le és a (B) képletben R jelentése hidrogénatom vagy egyenes- vagy elágazóláncú telített alifás csoport, R és R” azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy alkilcsoport, R2 jelentése arilcsoport, amely egy, két vagy háromszubsztituensthordozhat, melyek jelentése lehet nitro-, ciano-, azido-, alkil-, alkoxi-, aciloxi-, alkoxikarbonil-, amino-, acilamino-, alkilamino-, dialkilamin-, dialkil-amino-, SOn-alkil-csoport — ahoi n = 0,1 vagy 2-, továbbá fenil-, trifluor-metil-csoport, halogénatom, O, jelentése egyenesláncú vagy elágazóláncú vagy ciklusos telített vagy telítetlen szénhidrogénlánc, amely egy vagy több hidroxilcsoportot tartalmazhat szubsztiensként és meg lehet szakítva egy vagy két oxigénatommal, R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy egyenesvagy elágazóláncú alkil-csoport és X jelentése egyenesvagy elágazóláncú alkiléncsoport. Ez a vegyület N,N-dialkil-amino-alkoxi-karbonil-csoportot (-COO-X-NR R”) tartalmaz az 5-helyzetben szubsztituensként. Leírják, hogy ez a vegyület jelentősen képes tágítani a koronária eret hosszú ideg (24277/75 sz. japán közzétételi irat, Official Gazette 17. oldal, bal alsó oszlop, 3-9. sor). Ez az 1,4-dihidropiridin-származék azonban nem kielégítő vérnyomáscsökkentő és hatástartam szempontjából a feltalálók vizsgálatai szerint. A 3 985 758 sz. amerikai egyesült államokbeli leírás leír pl. egy (C) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékot, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R1 és R2 metilcsoportot jelent, R3 jelentése fenil-, benzil-, halogén-benzil- vagy alkoxi-benzil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, A jelentése alkiléncsoport, R5 jelentése metil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport és Ré jelentése nitro-vagy trifluor-metil-csoport. Ezek közül a vegyületek közül a legtipikusabb a 4- (3-nitro-fenii)-2,6-dimetiI-l,4-hidropirídin-3,5-dikarbonsav-3-metil-észter 5-/J-(N-benzil-N-meti]-amino)-etil-hidroklorid ( á továbbiakban Nicardipin). Ez a vegyület széles körben elterjedt. Ezt a típusú vegyületet szerkezetileg az jellemzi, hogy a 4-helyzetben egy mono-szubsztituált fenilcsoportot tartalmaz és az 5- helyzetben pedig egy N-alkil-N-aralkil-amino-alkoxi-karbonil-csoportot hordoz. A 3 985 758 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás leírja azt is, hogy ezek a vegyületek agyértágító hatásúak és igen jó vízoldékonysággal tűnnek ki. A 3 985 758 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás azonban nem ad konkrét példákat olyan 1,4-dihidropiridin-származékokra, amelyek az 5-helyzetben N-alkil-N-aralkil-amino-elágazó alkoxi-karbonil-csoportot tartalmaznának, vagy nem tesz utalást olyan 1,4-dihidropiridin-származékra sem, amely a 4-helyzetben diszubsztituált fenilcsoportot tartalmazna. A 3 985 758 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 1,4-dihidropiridin-származékok farmakológiai hatásának időtartamáról sincsen szó. A találmány szerint azt találtuk, hogy a Nicardipin nevű 1,4-dihiropiridin-származék nem mutat elég erős vérnyomáscsökkentő hatást és egyéb gyógyászati hatást és hogy hatás-időtartama sem elég hosszú. A találmány célja az volt, hogy új 1,4-dihidropiridin-származékokat állítsunk elő, melyeknek jó gyógyászati hatása, pl. vérnyomáscsökkentő és értágító hatása legyen. A találmány szerint tehát új 1,4-dihidropiridin-szárijnazékokat állítottunk elő, melyek igen hatásos vérnyomáscsökkentő és értágító szerek és igen hosszú tartamú gyógyhatással rendelkeznek, A találmány további tárgya olyan 1,4-dÍhiropiridin-származék előállítása, amely diszubsztituált fenilcsoportot tartalmaz a 4-helyzetben és egy N-alkil-N-fenil-alkil-amino-(egyenes vagy elágazó alkoxi)-karbonil-csoportot az 5-helyzetben és amely az irodalomban még korábban nem szerepelt. A találmány szerint előállítottunk továbbá olyan új 1,4-dihidropiridin-származékot is, amely a 4-helyzetben mono-szubsztituált fenilcsoportot és az 54ielyzetben N-alkil-N-fenil-alkil-amino-felágazóláncú alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmaz. A találmány további célja, hogy kémiailag elég stabil új' 1,4-dihidropiridin-származékot állítsunk elő. A találmány szerint olyan 1,4-dihidropiridin-származékot állítunk elő, amely sokkal kevesebb aszimmetrikus szénatomot tartalmaz molekulájában és ezért könnyen alkalmazható gyógyászati készítményekben. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket a keringési rendszer megbetegedéseinek gyógyítására alkalmazzuk. A találmány szerinti (I) általános képletben R1 és R2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén-vagy halogénatom, nitrocsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 egyidejűleg nem jelent hidrogénatomot, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése fenil-1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 és R7 azonos vagy különböző, jelentésük 1-5 szénatomos alkilcsoport, 192.406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
