192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 1,5 moláris mennyiségben alkalmazzuk. Az acil-halogenid hozzáadása előtt az elegyet, előnyösen jégfürdő alkalmazásával, körülbelül -10 °C és +30 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A reakeióelegyet azután ezen az alacsony hőmérsékletre hűtjük. A reakeióelegyet azután ezen az alacsony hőmérsékleten tartjuk keverés közben, körülbel 0,5-8 óra, előnyösen körülbelül 4 óra hosszat. Az így kapott (F) általános képletű kondenzációs terméket azután a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből. Az fi) általános képletű vegyületek - ahol Arl, Ar2, R -R'2 és W jelentése egyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel (ez a képlet tehát csak az egyszerűsített írásmód tekintetében különbözik az azonos jelentésű (1) általános képlettől) — előállítása céljából azután az (E) általános képletű vegyületeket valamely (F) általános képletű vegyülettel — ahol R11 , R12 , Ar2 és X jelentése a fentivel egyező — reagáltatjuk valamely alkalmas oldószer, mint toluol és metanol elegye, etanol, dimetil-formamid vagy hasonlók jelenlétében. A reakeióelegyet körülbelül 60—150 °C, előnyösen 70-90 °C hőmérsékletre melegítjük körülbelül 6—24 órai időtartamra. A fent leírt vegyületek és közbenső termékek elkülönítése kívánt esetben a szokásos ismert elkülönítési és tisztítási módszerek, például szűrés, extrakció, kristályosítás, oszlop-kromatográfla, vékonyréteg-kromatográfia vagy vastagréteg-kromatográfia alkalmazásával vagy az említett módszerek valamilyen kombinációjával történhet. Célszerű elkülönítési és tisztítási módszereket az alábbi példákban ismertetünk, jó eredménnyel alkalmazhatók azonban más, az említettekkel műszakilag ekvivalens módszerek is. Az (1) általános képletű vegyületek előállított sói ugyancsak a szokásos ismert módszerekkel különíthetők el a reakcióelegyekből. így például a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékként kapott sókat ismert módszerekkel tisztítjuk. Az e leírásban ismertetett módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületek R- vagy S-izomerek (vagy eritro- és treo-izomerek) alakjában létezhetnek. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek R- vagy S-alakban vagy ezek elegye alakjában állíthatók elő. Amennyiben e leírásban más kifejezetten megadva nincs, az (I) általános képletű vegyületeket az R- és S-alak elegyeként állítjuk elő a találmány szerinti eljárással. A találmány köre azonban nincs az R/S-elegyek előállítására korlátozva, hanem kiterjed az egyes izomerek előállítására is. Kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületek előállítására általában izomerelegy alakjában alkalmazott közbenső termékek is szétválaszthatok például kristályosítás és kromatográfia segítségével az egyes izomerekre. Előnyösebb azonban az izomerelegy alakjában alkalmazott közbenső termékekből előállított (I) általános képletű vegyületeket az egyes izomerekre szétválasztani. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a csatolt rajz szerinti 2. reakció-vázlatban szemléltetett szintézis-úton is. A 2. reakció-vázlatban Ar’ , Ar2, R* -R12 és W jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel. A 2. reakció-vázlatban kiindulási anyagként szereplő (F) általános képletű vegyületek az 1. reakció-vázlatban már említett (C) és (D) általános képletű vegyületek reakciója útján állíthatók elő. A (G) általános képletű vegyületeket az (F) általános képletű vegyületeknek a (D) képletű piperazinnal való reagáltatása útján állítjuk elő, ezt a reakciót a szakmabeliek által jól ismert módon, az (E) és (F) általános képletű vegyületeknek az 1. reakfció-vázlatban ismertetett reakciójához hasonló módszerekkel folytatjuk le. E reakció lefolytatása céljából az (F) általános képletű halogenidet a píperazin illetőleg helyettesített piperazin körülbelül 3-5-szörös, előnyösen körülbelül négyszeres moláris feleslegével elegyítjük valamely poláris szerves oldószerben, például etanolban vagy propanolban, előnyösen etanolban vagy etanol és víz 50:50 arányú elegyében, majd az elegyet 50 6C és 100 °C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük 1-4 órai, előnyösen körülbelül 2 órai időtartamra. A kapott (G) általános képletű terméket a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből. Az (I) általános képlettel tartalmilag megegyező (0 általános képletnek megfelelő végtermékeket azután a (G) általános képletű vegyületeknek valamely (A) általános képletű vegyülettel való reagáltatása útján állítjuk elő, ezt a reakciót az (A) általános képletű vegyületeknek a (B) képletű piperazinnal történő és az 1. reakcióvázlatban ismertetett reakciójához hasonló módon folytatjuk le. Az ott ismertetett módon történhet a végtermék elkülönítése is. Az l. és 2. reakció-vázlatok szerinti eljárások utolsó lépését képező kapcsolási reakciókat tehát egymáshoz hasonló módon folytatjuk el. Az (E) és (F), illetőleg (A) és (G) általános képletű közbenső termékeket lényegileg ekvim'+i+i'uláris mennyiségekben alkalmazzuk és a reakciót valamely aprotikus, poláris szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban, előnyösen azonban dimetil-formamidban folytatjuk le. A reakeióelegyet körülbelül 50—100 °C, előnyösen 60—70 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 70—110 DC, előnyösen 85—90 °C-ra emeljük és a reakciót körülbelül 1—24 óra hosszat, előnyösen éjjelen át folytatjuk. A kapott (I) általános képletű kondenzációs termékek elkülönítése a szokásos módszerekkel történhet. A fent leírt módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így optikai izomerek alakjában létezhetnek. Ennek megfelelően e vegyületeket a találmány szerinti eljárással optikailag aktív alakban vagy racém elegy alakjában állíthatjuk elő. Amennyiben e leírásban más kifejezetten megadva nincs, a leírt vegyületek általában racém alakúak. A találmány köre azonban nem korlátozódik racém vegyületek előállítására, hanem kiteljed valamennyi lehetséges optikai izomer te Az ‘(A), (Á’) (C), (E), (F) illetőleg (G) általános képletű racém közbenső termékek, valamint az előállított (I) általános képletű végtermékek is kivánt esetben a szokásos módszerekkel választhatók szét az optikai antipódjaikra. E rezolválási művelet a szakmá ban ismert módszerekkel, például az (I) általános képletű vegyületek illetőleg az (A), (A"), (C), (E), (F) vagy (0) általános képletű közbenső termékek valamely optikailag aktív savval való reagáltatása útján történő szétválasztásával történhet. Az e célra alkalmazható optikailag aktív savak példájaként a kámfor-10-szulfonsav optikailag aktív alakjai, továbbá az 192.404 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
