192399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavak és ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 az oldószert vákuumban ledesztilláliuk, és a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéoől átkristályosítjuk. Így 22,9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert kapunk. O.p.: 89-90 °C. 31,9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3- •ciklopropil-amin-akrilsav-etü-észter 100 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát jeges hűtés és keverés közben részletekben elegyítjük 3,44 g 80%-os nátrium-hidroxiddal. Ezután 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forralva keverjük, a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (40,3 g) 150 ml vízben szuszpendáljuk, 6,55 g nátronlúggal elegyítjük, és 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a meleg oldatot leszűijük, és vízzel utánamossuk, pH-ját félkoncentrált sósavval 1—2 értékre állítjuk be, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, vákuumban 100 °C-on szárítjuk. így 27,7 g (Via) képletű 7-klór-ciklopropil-6- -fluor-1,4 -dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsavat kapunk. O.p.: 234-237 °C. B példa (B) képletű vegyület előállítása 2,8 g (0,01 mól) 7-klór-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4- -dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav és 5,1 g (0,051 mól) 2-metil-piperazin-ó ml dimetilszulfoxiddal készült elegyét 2 óra hosszat 140 °C-on hevítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztílláljuk, a maradékot 6 ml vízzel elegyítjük, és 1 óra hosszat 95 °C-on tartjuk. Az elegyet jéggel lehűtjük, a kicsapódott csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 0,8 ml ecetsav és 10 ml víz elegyében 90-100 rfC-on feloldjuk. A szűrletet kálilúggal (0,75 g kálium-hidroxid 0,7 ml vízben) 8-as pH-ra lúgosítjuk, és a képződött csapadékot metánoméi átkristályosítjuk. így 1,8 g (52% kitermelés) l-ciklopropil-6-fIuor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(3- -metil-4 -piperazinil)-3 -kinolinkarbonsav -szemihidrátot kapunk. Bomláspont: 230—232 °C. C példa (C) képletű vegyület előállítása 0,3 g (0,03 mól) 7-klór-l-ciklopropil-1,4-dihidro-6-nitro4-oxo-3-kinolinkarbonsav és 12,9 g (0,15 mól) plperazin elegyét 60 ml dimetilszuifoxidban 15 percig 120 °C-on hevítjük. A forró oldatból rövid idő múlva csapadék képződik. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 30 ml vízzel elkeverjük, és még 30 percig 95 °C-on hevítjük. Az elegy pH-ját 2 n sósavval 8-ra állítjuk be, a képződött csapadékot leszivatjuk, és vízzel és metanollal mossuk. így 5,8 g (54%-os kitermelés) l-ciklopropil-1,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont: 296-298 °C. D példa (D) képletű vegyület előállítása A C példa szerint járunk el, és 6,7-diklór-l-ciklopropil-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavból kiindulva l-ciklopropil-6-klór-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat állítunk elő. Bomláspon: 295—298 °C. E példa (E) képletű vegyület előállítása A C példa szerint járunk el, és 7-klór-l-ciklopropil-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat piperazinnal reagáltatva 1-ciklopropil 1,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat állítunk elő. Bomláspont: 298-300 °C. A találmány szerinti végtermékek előállítását a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa (F) képletű vegyület előállítása 3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro- 4oxo-7-(l-piperazInil)-3-kinölinkarbonsavat 20 ml dioxán és 0,4 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatának elegyében feloldunk. Ehhez jeges hűtés közben egyidejűleg hozzácsepegtetjük 0,9 g (0,11 mól) aeetil-klorid 5 ml dioxánnal készült oldatát és 0,4 g (0,01 mól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát, mialatt a pH-t 8 fölött tartjuk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 30 ml vizet, 2 n sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszivatjuk, és glikol-monometii-éterből átkristályosítjuk. így 2 g (54%-os kitermelés) 7-(4-acetil 1 -piperazinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-díhidro4- -oxo-3-kinolinkarbonsavat Kapunk. Bomláspont: 267- 270 °C. Ugyanígy állítjuk elő az (F*) általános képletű vegyületeket, melyeket a következő táblázatban foglalunk össze. Példa R‘ 0.p.(°C) 2 CH3CHj -CO-278 (Boml.) 3 CHjCHjCHj-COCH, 282 (Boml.) 4 ^CH-CHj -COCHf 286 (Boml.) 5 CF3-S-CH,-CO-252 (Boml.) 6 benzoil-324 (Boml.) 7 CHjO-CO-CHjCHj-CO-205 8-CN 276 (Boml.) 9 CHjO-CO-270 (Boml.) 10 CjH.OCO-315 (Boml.) 11 n-C4H#OCO-245 12 benzil-oxi-karbonil-230 12a CjHs -S-CO-322 (Boml.) 13 CHj-SOj-305 (Boml.) 14 n-C3 H7 -SOj -268 (Boml.) 15 CFClj-SOj-278 (Boml.) 16 CCl3-S-172 (Boml.) 17 CFClj-S-188 (Boml.) 18 CH30-CO-S-204 (Boml.) 19 CH3CH3CHj-0-CHj-CO-220 2Ó. példa (G) képletű vegyület előállítása Az 1. példa szerinti módon járunk el, és hangyasav-ecetsav-anhidrid alkalmazásával -l-ciklo-propil-6- -fluor-7-(4-formil-l -piperazinil)-l ,4-dihidro4-oxo-3- -kinolinkarbonsavat állítunk elő. Bomláspont 278- 281 °C. 21. példa (H) képletű vegyület előállítása 3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat feloldunk 0,4 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatában, és szobahőmérsékleten egyidejűleg hozzáadjuk 1 g borostyánkősav anhidrid 10 ml dioxáhnal készült oldatát és 0,4 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készül oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk, a kicsapódott csapadékot leszivatjuk, és vízzel és metanollal mossuk. így 3,4 g (79%-os kitermelés) 7-[4-(3- -karboxi-propionil)-! -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-192.399 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
