192398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 192 398 juk. A rcakcióelegyet ezután 30 ml vízbe öntjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, metanolból átkristályosítjuk 2,5 g l-ciklopropil-6-fluor-7-(4- -/etoxi-karbonil-metil/-l-piperazíni))-l,4-dihjdro4- -oxo 3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.: 192-194°C. Az 1 példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket. 1. táblázat Az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) általános képletű vegyületek fizikai állandói Példa- R Olvadáspont száma (°C) 2 C6H5CH20-C0-£H- 170 (bomlás) 3 H7N-CO-CH9 4 NC-CH2-Ws 254 (bomlás) 166 (bomlás) 5. pe'lda Az (1-5) képletű vcgyület előállítása Az 1. példában leírtak szerint eljárva és alkilezőszerként a-bróm-vajsavlaktont alkalmazva, majd a reakcióterméket híg sósavval kezelve 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-2-(4-/2-oxo-tetrahídrofuríi'3-/l-píperazinil)-3-kinolinkarbonsav-hidrokloridot kapunk. Bomláspont 270°C. Tömegspektrum m/e 415 (M ) 371, 342, 331, 301, 298, 289. 287, 275, 257, 245, 229, 36 (100%, HC1). 6 példa Az (1-6) képletű vegyület előállítása 6,6 g (0,02 mól) l-ciklopropil-6-fiuor-l ,4-dihidro-4.oxo-7-/l-piperazinil/-3-kinolinkarbonsavat, 4,5 g 2-klór-acetecetsav-metil-észterrel, 4,2 g trietil-aminnal és 100 ml dimetil-formamiddal, elegyítünk, az elegyet 3 óra hosszat 80°C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az oldatot vákuumban betöményítjük, 50 ml vízzel elkeverjük, a kapott szilárd anyagot, vízzel és metanollal mossuk, majd glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. 3,9 g (44%) 1-ciklopropil-6-fiuor-l,4-dihidro4-oxo-7- {4-(2-oxo-l-/metoxí-karbonil/-1 -propil)-l-piperazinil } -3-kinolínkarbonsavat kapunk. Bomláspont; 224—228°C. 7. példa Az (1-7) képletű vegyület előállítása 3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-íluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-3-kinolinkarbonsavat 50 ml dimetil formamidban oldunk az oldathoz 5,8 g 3- -jód-propionsav-benzil-észtert és 2,1 trietil-amint adunk, majd az elegyet 2 és fél óra hosszat keverés közben 70-80°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk 30 ml vizet adunk hozzá, majd 5 pH-ra beállítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük metanollal felforraljuk, ilymódon 2,8 g 7-(4-/2-benziloxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrokloridot kapunk. Bomláspont: 208 210°C. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-jód-propionsav-benzil-észtert az alábbi módon állítjuk elő; 99 g 3 klór-propionsav-benzil-észtert 90 g nátrium jodidnak 460 ml acetonos oldatával 1 napig visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakció elegyet bepároljuk, a maradékhoz 200 ml metilén kloiidot adunk, majd 100-100 ml vízzel háromszor mossuk. Nátrium-szulfáttal való szárítás után az elegyet bepároljuk, a maradékot vákuumban le- O desztilláljuk. Hozam: .91 g 3-jód-propionsav-benzilészter, forráspont. 105-108°C 133 Pa ' 8. példa • Az (1-8) képletű vegyület előállítása _ A 7 példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel hogy 6-jód-hexánsav-benzil-észtert alkalmazva 7-(4-/5-benzil-oxi-karbonil-pentil)-l -piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op,; 176-178°C. A kiindulási anyagként alkalmazott 6-jód-hexán- 15 sav-benzil-észtert az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 46.5 g (0 3 mó7) 6-klór-hexánsavat és 35,6 g benzilalkoholt 500 ml toluolban feloldunk, majd az oldathoz 1 g p-toluolszulfonsavat adunk, az elegyet vízleválasztó feltét alkalmazásával forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet 5%-os nátrium-hid- 20 rogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, a maradékot ledesztilláljuk 61,5 g (85%-os hozam) 6- klór-hexánsav-benzil-észtert kapunk. Forráspont: 163-165/4 Hgmm. __ 60 g (0,25 mól) 6-klór-hexánsav-benzil-észtert ^ 45 g nátrium-jodidnak 230 ml acetonos oldatával visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forralunk. A szuszpenziót betöményítjük, 300 ml metilén-kloridot adunk hozzá, majd 200-200 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátrium 30 -szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, a maradékot golyós hűtőfeltétel alkalmazása mellett ledesztilláljuk. Forráspont: 220—230°C/(köpeny hőmérséklet) 533 Pa 63,8 g (77% hozam) 6-jód-hexánsav-benzil-észtert kapunk 35 9 példa Az (1-9) képletű vegyület előállítása 3 31 g (0,01 mól) l-ciklo'propil-6-fluor-l,4-dihidro 4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav és 5 g (0,058 mól) akrilsav-metíl-észternek 50 ml etanollal készült oldatát 2 óra hosszat visszafolyató hűtőn 40 forralunk. Az oldatot 10 ml vízbe öntjük, a maradékot leszivatjuk. metanollal mossuk, majd glikol-monometil-éterrel átkristályosítjuk. 2,9 g (80%os hozam) l-cjklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(4-/2-metoxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont: 192—194°C. 4t> A 9-es példa szerint eljárva állíthatjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket 2. táblázatban Az (I) általános képlet alá tartozó (Ja) képletű 50 vegyületek fizikai állandói. (R^ és R5 jelentése: X Olvadáspont (°C) F 142 (bomlás) F 141 (bomlás) F 140 Cl 183 F 255 (bomlás) F 202 (bomlás)-MF 258 (bomlás) 55 60 luuiwg Példa CUCjlUUI) R2 10 c2h5o-co-H 11 c4h9o-co-H 12 c6h5ch2o-co-H 13 CH30-COH 14 .-CN H 15-CN Cl 16 ch3-so2-H 6
