192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 alkilezés szokásos, önmagában ismert módon végezzük el, előnyösen valamely nagyon erős bázis, mint alkálifém-hidrid (nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid), -alkoxid (mint nátrium-metoxid, nátrium-etoxid vagy kálium-tercier-butoxid) vagy -amid (mint lítium-diizopropd-amid) jelenlétében és előnyösen valamely, a fentiekben említett éterben vagy amidban mint oldószerben. A (IIIB) általános -képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha nem, akkor könnyen előállíthatok a szokásos, önmagában ismert eljárásokkal. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket ugyancsak a szokásos, önmagában ismert módszerekkel és célszerűen az alábbiakban részletesebben ismertetett és egyes köztitermékek esetében pédákkal szemléltetett módon állíthatjuk elő. * Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott — reduktív alkilezéssel kondenzálunk, vagy valamely (IIIA) általános képletű vegyülettel — ahol R1, R2 és Z jelentése a fentiekben megadott - az alkilezés körülményei között kondenzálunk. a) Eljárás Az a) eljárás is alkilezési reakció, ezt a helyettesítő alkilezésre és a reduktív alkilezésre a fentiekben ismertetett általános szempontok figyelembevételével és a megadott kísérleti körülmények között végezzük. A (YI) általános képletű kiindulási anyagokat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például az alábbiakban részletesen ismertetett módon. A (VII) általános képletű lizinszármazékok ismertek, vagy ha nem, akkor a szokásos, ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. Az olyan (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket, ahol Y jelentése oxocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely semleges oldószerben, például kloroformban, vagy diklór-metánban, célszerűen szobahőmérsékleten valamely rövidszénláncú alkil-nitrittel, például tercier-butil-nitrittel, majd ezt követően valamely persavval (mint meta-klór-perbenzoesawal) reagáltatunk. b) eljárás Ezt az eljárást szintén önmagában ismert módon, a cianidoknak (nitrileknek) a szabad karbonsavakká, ezek sóivá vagy észtereivé való átalakítására szolgáló szolvolizis általánosan alkalmazott körülményei között hajtjuk végre. A szabad savvá való átalakítást, a vízzel történő hidrolízist előnyösen valamely olyan semleges szerves oldószerben végezzük, amely vízzel történő hidrolízist előnyösen valamely olyan semleges szerves oldószerben végezzük, amely vízzel legalább részben elegyedik, mint egy éterben (mint dietilvagy diizopropii-éterben 1,2-dimetoxi-etánban vagy különösen dioxánban vagy tetrahidrofuránban) vagy rövidszénláncú alkanolban (mint metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban, különösen tercier-butanolban), az utóbbi esetekben az alkoholizis megakadályozása céljából nagyobb mennyiségű vizet kell használnunk. A hidrolízist egyaránt katalizálhatjuk erős savakkal, különösen szervetlen savakkal, mint kénsavval, vagy előnyösen egy hidrogén-halogeniddel (mint hidrogén-bromiddal és%lsősorban hidrogén-kloriddal), valamint bázisokkal, különösen szervetlen bázisokkal, alkálifém-hidroxiddal, vagy alkálifém-karbonáttal, mint nátrium- vagy kálium-hidroxiddal. A bázisokat általában legalább sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk, így elsődleges termékként karbonsókat kapunk. A savas katalízissel abban az esetben kapjuk a legjobb eredményt, ha híg vizes oldatban dolgozunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol COR2 és/vagy COR3 jelentése rövidszénláncú alkanollal észterezett karboxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a nitrilt valamely vízmentes erős sav, előnyösen gázalakú hidrogénklorid katalitikus mennyiségének jelenlétében a megfelelő alkanollal szolvolizáljuk (alkoholizáljuk). Oldószerként általában alkohol fölösleget használunk, azonban alkalmazhatunk semleges, szerves oldószereket is, gyűrűs vagy nyíltláncú étert (különösen a fent említetteket) és/ vagy rövidszénláncú halogénezett színhidrogéneket (különösen klorformot vagy diklór-metánt). Amenynyiben az alkoholizist szigorúan vízmentes körülmények között hajtjuk végre, az elsődleges terméket (imino-észtert) hidrolizálnunk kell, előnyösen úgy, hogy a reakcióelegyhez vizet adagolunk, ha viszont az alkoholizist körülbelül sztöchiometrikus mennyiségű víz jelenlétében végezzük, akkor közvetlenül a kívánt észtert kapjuk meg. A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket az ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például az a) eljárásban ismertetett kondenzációhoz hasonló módon, amelynek során valamely (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk. A (Vili) általános képletű nitrilek előállítására alkalmazhatjuk a jx) és j2) eljárásban leírtakat is. c) Eljárás A gyűrűzárást szintén önmagában ismert módon, például dehidratálással hajtjuk végre. Erre a célra különösen jól használhatók azok az általános módszerek, amelyeket a peptidek amidkötésének kialakítására dolgoztak ki (amint ezt például a Houbel-Weyl 15/1. és 15/11. kötetek fentiekben idézett részeiben leírják). A találmány szerinti c) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a gyűrűbe zárni kívánt amino-csoportot protonálással (vagyis savaddiciós só formájában) védjük, és a karboxilcsoportot valamely aktív észterré alakítjuk, mint 2,4,5- -triklór-fenollal, pentaklór-fenollal, pentafluor-fenoilal, 2-nitro-fenollal, vagy különösen 4-nitro-fenollal, vagy valamely N-hidroxi-vegyülettel, például N-hidroxi-szkeinimiddei, 1-hidro.xi-benzo-triazollal, vagy N-hidroxi-piperidinnel, vagy pedig valamely N-N’-kétszeresen helyettesített izokarbamiddal, vagy más hasonló, általánosan ismert aktiváló szerrel. A gyűrűzárást a bázis felszabadításával, amit előnyösen valamely szerves bázis, mint valamely kvarterner ammóniumsó, vagy különösen egy tercier amin, mint trietil-amin, N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin hozzáadásával érünk el, a bázis hatisára a gyűrűbe zárni kívánt aminocsoport deprotonált (szabad) formává alakul át. Ä reakciót előnyösen -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, a szokásos oldószerekben, mint dioxánban, tetrahidrofuránban, acetnitrilben, piridinben, dimertil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-triamid-192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
