192389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(acilamino-aril)-3 (2H)-piridazinon-származékok előállítására
1 2 lógiásan elviselhető savakkal képzett sóikat a következőképpen állíthatjuk elő: a) egy (VII) általános képle tű vegyületet — a képletben a feniléncsoport szubsztituensei egymáshoz képestpara- vagy meta-helyzetűek, X halogénatomot jelent, és A, B, R1, R3, és R3 a fenti jelentésű — egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R4 a fenti jelentésű, vagy b) egy (XI) általános képletű ketokarbonsavban hidrazinnal gyűrűt zárunk — a képletben A, B, R1, R3 és R4 jelentése a fenti, és az acilaminocsoport para- vagy meta-helyzetű vagy c) abban az esetben, ha A és B együtt egy kötést képeznek, és R3 metilcsoportot jelent, egy (I) általános képletű dihidro-piridazinonszármazékot formaldehiddel reagáltatunk - a képletben R1, R3 és R4 a fenti jelentésű és A, B és R hidrogénatomot jelent — és végül kívánt esetben az így kapott vegyületet valamely savval fiziológiásán elviselhető sójává alakítjuk át. Az a) reakciót a szokásos reakciófeltételek között hajtjuk végre, azaz legkevesebb ekvimoláris mennyiségű (VIII) általános képletű vegyidet felhasználásával . legkevesebb ekvimoláris mennyiségű savmegkötőszer jelenlétében, adott esetben jodidnak, mint katalizátornak a reakcióelegyhez való hozzáadásával (ha X nem jódatomot jelent), célszerűen oldószer jelenlétében, 0°C és 140°C közötti, előnyösen 30°C és 100°C közötti hőmérsékleten, adott esetben a rcakcióelegy forráspontján és adott esetben nyomás alatt. A savmegkötőszer hozzáadásától eltekinthetünk. Ilyen esetben célszerű a (VIII) általános képletű vegyületből a reakcióelegybe legalább két ekvivalensnyi mennyiséget beadni. Oldószerként szerepelhetnek a reakciókörülmények között semleges oldószerek, így aromás szénhidrogének. például toluol vagy xilol, alifás vagy aromás klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, etilén-diklorid vagy klór-benzol, gyűrűs alifás éterek, így tetrahidro-furán vagy dioxán, kis szénatomszámú alkoholok, így metanol, etanol vagy ízopropanol alifás ketonok. így aceton, dietil-keton vagy metil-etil keton vagy dialkil-amidok, így dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon. A savmegkötőszerek célszerűen szervetlen bázisok, így nátriumvagy kálium-karbonát, nátrium- vagy kálium-hidrogén karbonát tercier szerves aminok, így trietilamin vagy az R4H általános képletű amin feleslege. A jodídok mint katalizátorok, célszerűen alkálifém-jodidok előnyösen kálium- vagy nátrium-jodid vagy kvaterner ammónium-jodid, így tetrabutil-ammónium-jodid. A jodidokat szabályszerűen 1-10 mólszázaléknyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióelegybe azonban a katalizátornak akár moláris mennyiségét is beadhatjuk. A kiindulási vegyületként használt (VII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Az előnyösen hidrazin-hidrát alakban alkalmazott hidrazinnal való b) gyűrűzárási reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre, főleg kis szénatomszámú alkoholokban, így metanolban, etanolban, propanolban gyűrűs alifás éterekben, így tetrahidro-furánban vagy dioxán ban vagy dialkil-ainidban, főleg dimefil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, 20 150°C közötti előnyösen 50-100°C közötti hőmérsékleten. Szabályszerűen I mól (XI) általános képletű vegyülethez I mól hidrazint illetve hidrazin-hidrátot alkalmazunk. A c) reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre, így például kis szénatomszámű alkanolban, így metanolban etanolban, izopropanolban, vagy dialkil-amidban, így dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid kálium-karbonát vagy tercier amin jelenlétében, 20 -150°C közötti, előnyösen azonban 50-I00°C közötti hőmérsékleten. Célszerűen I mól (I) általános képletű vegyülethez (A, B, és R- jelentése: hidrogénatom) 1-1.5 nyomáson vagy nyomás alatt hajthatjuk végre. A kiindulási vegyületként használt (XI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű aminosavat - a képletben A, B, R1 és r2 jelentése azonos ezeknek a csoportoknak az (1) általános képletű vegyiiletben való jelentésével - egy (X) általános képletű vegyülettel acile'.ünk és az így kapott vegyületet, amennyiben a (XI) általános képletű vegyidet hidrokloridja vagy hidrobromidja keletkezett, szabad aminosawá alakítjuk át. A (XII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyidének és savakkal képzett fiziológiásán elviselhető sóik különösen a trombiciták aggregációját gátló, valamint vérnyomáscsökkentő, a gyomornedv elválasztását csökkentő, illetve pozitív inotróp hatásukkal tűnnek ki A találmány szerinti vegyületek gyógyszerhatástani tulajdonságait a következő módszerek segítségével vizsgáltuk. I. Emberi trombiciták kollagén által kiváltott aggregációjának gátlása, in vitro (1.'táblázat) A trombocitákban gazdag plazmát vénás citrátos vérből centrifugálással nyertük (300 g, 10 perc, n°C-on). A trombociták aggregációjának fotometliás meghatározását magnézium-klorid (végkoncentráció 10 mmól/ll- és Collagen Stago (végkoncentráció 0.02 mg/ml/ hozzáadásával Born-nggregometeren (Mk 3) végeztük. Az aggregációmértékeként a maximális másodpercenkénti extinkcióváltozás szolgált. A vegyületeknek az aggregációt gátló hatását 10 perc inkubációs idő után határoztuk meg. Az EC 50% értéket határoztuk meg, ami az aggregáció 50%-os gátlásához tartozó koncentrációt jelenti. 7 , Vérnyomáscsökkentő hatás narkotizált patkányokon (2n táblázat) A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálatára a vegyült: te két uretán-narkózisban levő (1,78 mg/kg i. p.) 3-5 hím Sprague-Dawley patkányból (240-280 g) álló csoportoknak adtuk intravénásán vagy intraperitoniálisan. A vérnyomás mérése az artéria carotis-ba bekötött Statham-Transducer segítségével történt. Az ED 20%ot határoztuk meg, ami a feji verőérben mért közepes vérnyomás 20 %-os csökkentéséhez szükséges dózist jelenti 3. Gyomomedve (választás gátlása A gyomorsavelválasztás gátlása a gyomomyalka-192 389 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
