192330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-d-mandulasavamido-3-(1-szulfometil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3 cefém-4-karbonsav-mononátriumsó előállítására
1 2 192.330 A találmány tárgya eljárás a/, új (I) képletű cefernkarbonsav-származék, a 7-D-mandulasavamido3-(l-szulfometil-tetrazol 5-il-tio-metil)-3-cefem4-karbonsav-mononátriumsó előállítására. Az (í) képletű vegyület parenterálisan adagolva egyedülálló antibakteriális hatással bír. A találmány tárgyát képezi még az (I) képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is. Az (1) képletű vegyület még SK et F 75073—2, cefonicid-mononátriumsó és „monocid” mononátriumsó néven is ismert. A eefonicid dinátriumsó — ahol a -COONa csoport 4-helyzetben van — új gyógyszerként való alkalmazására vonatkozó kérelem éppen most képezi vizsgálat tárgyát az Amerikai Egyesült Államokban az FDA (Food and Drug Administration) előtt. Az (I) képletű vegyület a 4.048.311. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett nagy általános vegyületcsoportba tartozik. Különösképpen ide vonatkozik a szabadalmi leírás 1. oszlopának 21—58. sorában szereplő (I) általános képletű vegyület — ezen belül az a vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, RJ jelentése hidroxilcsoport, és R3 jelentése (I) általános képletű csoport, amely csoportban X jelentése fenilcsoport, és A jelentése hidroxilcsoport. Ezeket a vegyületeket ismertetik és ezek a vegyületek vagy szabad sav, vagy „nem-toxikus, gyógyászati célra alkalmas sók” formájában vannak jelen (58. sor). A 2. oszlop 66—67. sorában a 7-D-mandulasavamido-3-(l-szulfometil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavat azonosítják, mint a találmányt bemutató példát. Az 1. példa (all. oszlop 25. sortól a 12. oszlop 6. sorig) a 7-D- mandulasavamido-3-(l-szulfometil-tetrazol4-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav előállítására vonatkozik, amely savat dinátriumsó formájában izoláltak és elemeztek. Ezen kívül az 1., 2., 4., 6., 8., 9., 10. és 12. igénypontokban oltalmat igényelnek a 7-mandulasavamido-3-(l-szulfometil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavra és meg nem nevezett „gyógyászati célra alkalmas” sóira. A 29. igénypontban a 7-mandu- Iasav-amido-3-(l-szulfometil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3- 5 -cefem-4-karbonsav-dinátriumsóra igényelnek oh talmat. A 30, igénypontban a 7-D-mandulasavamtdo-3-( 1-szulfometil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavra igényelnek oltalmat. A 7-D-mandulasavamido-3-(l -szulfometil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav antibakteriális aku tivitását a 4.048.311. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban részletesen ismertetik (lásd a 6. oszlop 19. sortól a 9. oszlop 41. sorig és az (l) általános képletű vegyületre vonatkozó adatokat az 1. és 2. táblázatban). Különös figyelmet érdemel j 5 az antibakteriális hatású szer napi egyszeri dózisának adagolása mellett elért kivételesen és előnyösen magas vér szérum-szint és felezési idő. Nem várt módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított 7-D-manduIasavamido-3-(l-szulfometil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-mo- 20 nonátriumsó az antibiotikumnak egy igen stabil formája, ugyanakkor megőrzi az előnyös antibakteriális aktivitást. A dinátriumsóhoz mérten a mononátriumsó jelentősen nagyobb és hosszabb időtartamú stabilitást mutat magasabb hőmérsékleteken. így az antibiotikum mononátriumsója formájában hosszabb idő- 25 tartamon át tárolható hűtés vagy más speciális kezelés nélkül. Megnövekedett stabilitása következtében az (I) általános képletű vegyület kereskedelmi szempontból előnyös. A 7-D-mandulasavamido-3-(l-szulfometi]-tetrazol«... -5-il-tio-metil)-3-cefem4-karbonsav-dinátriumsó és-mononátriumsó fizikai és kémiai stabilitására vonatkozó összehasonlító adatokat az 1. táblázatban ismertetjük. A 7-D-mandulasavamido-3-(l-szulfometil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem4-karbonsav-mononátriumsó különböző hőmérsékleten és különböző ídő- 35 tartamokra kapott stabilitási adatait a 2. táblázatban ismertetjük. A stabilitásvizsgálatokra 10 ml térfogatú fiolákban lévő 0,5 g liofilizált (I) képletű mononátriumsót használtunk, a rekonstituálás 2,0 ml steril vízzel történt. 1. Táblázat 7-D-Mandulasavamido-3-(l-szulfometil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-mononátriumsó és -dinátriumsó stabilitásának összehasonlítása 50 °C hőmérsékleten Idő (hét) Tisztaság vizsgálata % összes szerves / szennyezés % Víztartalom % Rekonstituált oldat élessége (I) képletű vegyület mononátriumsója 0 94,4 3,1 2,1 éles 1 92,3 3,3 2,2 éles 2 90,2 3,2 1,9 éles 3 90,1 3,1 2,0 éles 4 92,6 3,2 1,5 éles 5 91,7 3,2 1,5 éles 6 89,5 3,4 2,7 éles 7 86,9 3,7 1,7 éles 8 92,6 3,6 1,4 éles 9 91,1 3,7 1,6 éles 10 91,1 4,0 1,3 éles 2
