192316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 ro-óa-karba-prosztagIandin-I2-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk. IR-spektrum: 3610, 3300 (széles), 2932, 2222 cm'1. A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasítva színtelen olaj formájában 180 mg cím szerinti vegyületét kapunk. IR-spektrum: 3600, 3300 (széles), 2932, 2863, 2222 cm'1. A fenti termék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (5E)-(16S)-2-Dekarboxi-l 3,14-didehidro-l 6,20--dime til-2 -formil -3 -oxa-18,18,19,19 -te tradehi dr o-6a-karba-prosztagIandin-I2 -1 l,15-bisz(tetrahidropiranil-éter) Az 1. példában használt kiindulási anyag előállításával analóg módon, 0,8 g (5E)-16S)-13,14-didehi dro-16,20-dimetil-3 -oxa-18,18,19,19-te tradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -bői kiindulva színtelen olaj formájában 0,6 g cím szerinti vegyiiletet kapunk. IR-spektrum: 2937,2853, 2727,2222,2719 cm'1. ' 15. példa (5E)-(16S)-2-Acetil-2-dekarboxi-13,14-didehidro-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-ka rba-p rósz taglan din-I2 A 2. példában leírttal analóg módon eljárva, és 180 mg (5E)-(16S)-2-dekarboxi-13,14-dídehidro-16, 20-dimetil-2-(l -hidroxi-etil)-3-oxa-l 8,18,19,19-te tradehi dro-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 85 mg cím szerinti vegyiiletet kapunk. IR-spektrum: 3605, 3320 (széles), 2932, 2222, 1713 cm'1. 17. példa (5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-2-(l -hidroxi-pentil)-16-metíl-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 450 mg (5 E)-( 16RS)-2 -dekarboxi-2-formi 1 -16-me til - -18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztagjandin-I2 - -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter) 10 ml dietil-éter és 10 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,2 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot, és a reakcióelegyet 5 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexáh és dietil-éter 6.4 arányú elegyét használjuk. Ilymódon színtelen olaj formájában 312 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-(l -hidroxi-pen til)-l 6-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk. IR-spektrum: 3610, 3450 (széles), 2940, 2860, 1602,1452,972 cm'1. A védőcsoportok lehasítása céljából 312 mg, az előző bekezdésben leírt módon kapott termékhez hozzáadjuk ecetsav, víz és tetrahidrofurán 65 35:10 arányú elegyét (28 ml), majd az elegyet 16 órán át 25 T hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez toluolt adunk, ésaz oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ilymódon színtelen olaj formájában 290 mg cím szerinti vegyiiletet kapunk. IR-spektrum: 3600, 3400 (széles), 2935, 2860, 1601,972 cm'1. 18. példa (5 E)-( 16RS)-2-Dekarboxi-l 6-metil-2-valeril-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-p -prosztaglandin-I2 1 g Collins-reagens (krómsav-piridin-komplex) 14 ml diklór-metánnsd készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 235 mg, a 17. példában leírt módon előállított (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-(l-hidroxi-pentil)-I6-metil-18,18,19,l9-tctradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter) oldatát és az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána dietil-étert adunk hozzá, az oldadan részeket kiszűrjük, és a szfírletet először vízzel, utána 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10%-os kénsav-oldattal, végül megint vízzel kimossuk. Ezután magnézium-szulfáton megs/árítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A védőcsoportok lehasítása céljából a maradékhoz hozzáadjuk ecetsav, víz cs tetrahidrofurán 65 35:10 arányú elegyét (20 ml), és az elegyet 16 órán át 25 C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez toluolt adunk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ilymódon színtelen olaj formájában 110 mg cím szerinti vegyiiletet kapunk. IR-spektrum: 3600,2940,2870, 1710,970 cm'1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok előállítására, ahol Rí jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy Y jelentése ketocsoport, vagy pedig hidroxi-metiléncsoport, X jelentése metiléncsoport, vagy oxigénatom, A jelentése transz-1,2-eteniléncsoport vagy 1,2- -etiniléncsoport, W jelentése hidroxi-metilén-csoport, D jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó, elágazó szénláncú alkiléncsoport, E jelentése egy közvetlen kötés, 1,2-etiniléncsoport vagy 1,2-eteniléncsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyiiletet, ahol R2, R3, X, A, W, D és E jelentése a fenti, és a W részét képező és az R3 helyén szereplő szabad hidroxilcsoportok adott 192.316 e, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
