192296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékok előállítására
1?Z z?o t A találmány triazol-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerint előállított vegyületek emlősök gombafertőzéseinek kezelésére, valamint mezőgazdasági és kertészeti fungicidekként alkalmasak. A triazol-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R és R1 mindegyike egymástól függetlenül fenilcsoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített, a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül F, Cl, Br vagy J atom, vagy —CF3 csoport és R3 jelentése H vagy —CH3. R és R1 elsősorban egymástól függetlenül 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-trifluormetil-fenil-, 2-fluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-klór- 2-fluor-feniI-, 2-klór-4-fluor-fenil- vagy 2,5-difluorfenil-csoport lehet. Legelőnyösebben R és R1 mindegyike 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-diklór-fenilvagy 2,4-difluor-fenil-csoport lehet. A „halogénatom” megjelölés F, Cl, Br vagy J atomra vonatkozik. Az (I) általános képletű triazol-származékokat az A) reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő. Egy jellegzetes reakcióban a (IIA) vagy (IIB) általános képletű szerves fémvegyület megfelelő szerves oldószerrel, így például száraz dietil-éterrel, készített oldatát cseppenként hozzáadjuk a (IIIA) vagy (IIIB) általános képletű ketonnak például száraz dietil-éterrel készült oldatához, alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül - 70 °C-on, nitrogéngáz-légkörben. Más változatban tetrahidrofuránt használhatunk oldószerként. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Szükség esetén a reakcióelegyet melegíthetjük, például visszafolyatás közben, legfeljebb 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten, mindaddig, ameddig a reakció teljessé nem válik, például néhány óráig. Az (I) általános képletnek megfelelő terméket ezután elkülönítjük és hagyományos módon tisztítjuk. Mivel az (I) általános képletű termékek egy vagy több szimmetriacentrummal rendelkezhetnek, az optikai izomereket vagy diasztereomer párokat hagyományos módon szétválaszthatjuk. A (IIIA) és (IIIB) általános képletű fluorral helyettesített ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) vagy (IIIC) általános képletű ketonokat fluorozzuk. A fluorozáshoz nátrium-hidridet és ezt követően perkloril-fluoridot használunk. Egy alternatív út (10. példa) abban áll, hogy a megfelelő 2-klór- 2-fluor-acetofenont 1,2,4-triazollal reagáltatjuk kálium-karbonát jelenlétében. Az eljárás kiterjed mind a rezolvált, mind a rezolválatlan formák előállítására is. A 2. példa az (I) általános képletű termék két diasztereomer párra történő szétválasztását, a 8. példa pedig a termék két optikailag aktív formára való rezolválását mutatja be. Az (I) általános képletű vegyületek olyan fungicid szerek hatóanyagai lehetnek, amelyek alkalmasak gombafertőzésekben szenvedők kezelésére a humán- és állatgyógyászatban. így például az ilyen készítmények gombafertőzések topikális kezelésére használhatók embereknél, amelyeket főleg a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy az Epidermophyton fajták okoznak, elsősorban a Candida albicans által okozott nyálkahártyafertőzések (például a szájpenész és a vaginalis candidiasis) gyógyítására alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények felhasználhatók a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, a Coccidiodes, Paracoccidiodes, Histoplasma vagy a Blastomyces által okozott szisztemiás gombafertőzések ellen is. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó szerek gombaölő hatásának in vitro értékelését végeztük el annak érdekében, hogy meghatározzuk a legkisebb gátlókoncentrációt (m. i. c. = minimum inhibitory concentration), amely a vizsgálandó hatóanyagoknak az a koncentrációja, amelynél megfelelő közegben meghatározott mértékben csökken a kérdéses mikroorganizmus fejlődése. A gyakorlatban egy sorozat agar-lemezt, amelyek mindegyike megfelelő koncentrációban tartalmazta a vizsgálandó hatóanyagot, beoltottunk valamely szabványos tenyészettel, például Candida albicans-szal, és a lapokat ezután 48 óra hosszat 37 ‘C-on inkubáltuk. Ezután a lapokat megvizsgáltuk annak megállapítása végett, hogy a gomba jelen van-e még, illetve milyen mértékben fejlődött és megjegyeztük a megfelelő m. i. c. értéket. Ilyen kísérleteknél más mikroorganizmusokat is használtunk, igy Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigátus, Trichophyton spp., Microsporun spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrata gombafajtákat. A találmány szerinti szerek hatóanyagainak in vivo értékelését úgy végeztük, hogy egy sorozat megfelelő dózisszintű hatóanyagot tartalmazó készítményt adtunk be egereknek, intraperitoneális vagy intravénás injekció alakjában vagy orálisan; az egereket előzőleg a Candida albicans törzzsel oltottuk be. A hatást annak alapján ítéltük meg, hogy az egerek kezelt csoportjából mennyi egér maradt életben az egerek kezeletlen csoportja tagjainak a pusztulása után, 48 óra megfigyelést követően. Azt a dózisszintet, amelynél a hatóanyag 50%-os védettséget biztosított a fertőzés letális hatása ellen, feljegyeztük és PDS0-nel jelöltük. Humán használatra az (I) általános képletű fugicid hatóanyagokat általában gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt adjuk be, ezeket a beadás módjától és a szabványos gyógyszerészeti gyakorlattól függően választjuk meg. így például a hatóanyagokat beadhatjuk orális készítmények, igy tabletták alakjában, amelyek töltőanyagokat, így keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, de alkalmazhatjuk kapszulák vagy ovulák formájában is, önmagukban vagy töltőanyagokkal együtt. További alkalmazási formák az orális beadásra az elixirek vagy a szuszpenziók, amelyek illatosító vagy színező anyagokat is tartalmaznak. A hatóanyagtartalmú készítményeket befecskendezhetjük parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadásra a hatóanyagokat steril vizes oldat alakjában adjuk be. Az ilyen oldatok más anyagokat, igy például elegendő sót vagy glukózt, tartalmaznak annak érdekében, hogy az oldatokat a vérrel izotóniássá tegyék. I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
