192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
2 192 272 T vagy más, farmakológiailag elviselhető savaddíciós sókká alakíthatók. A találmány szerint előállított (I) általános képletű, bázisosan szubsztituált kondenzált diazepinonok legfeljebb két független királis elemet tártál- 5 maznak, ezek közül egy aszimmetrikus szénatomot az oldalláncban. A másik királis elem maga az acilezett triciklusos rész, amely két tükörképszerű formában létezhet. A triciklusos rész jellegétől függ, hogy az energiagát egy inverzióhoz ezen a 10 centrumon olyan magas-e, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilak-e és izolálhatók-e. Bebizonyosodott, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése CH 15 I csoport es a B gyűrű fenilcsoport, mindig két diasztereomer formában léteznek, amelyek szobahőmérsékleten a komponensekre szétválaszthatok. Az egyes diasztereomerek kristályos állapotban töké- 20 letesen stabilak, de oldatban, szobahőfokon néhány nap felezési idővel ismét az eredeti keverékké alakulnak. Azoknál az (I) általános képletü vegyületeknél, amelyek képletében X nitrogénatom és a B gyűrű fenilcsoport, a szükséges aktiválási energia 35 annyira csökkent, hogy a diasztereomerek szobahőfokon - kivéve a komplex ‘H-MMR spektrumokkal - ki sem mutathatók, nemhogy még preparative szétválaszthatok lennének. A találmány szerint előállított (I) általános kép- 30 letü amino-acilezett kondenzált diazepinonok tehát általában két királis központot tartalmaznak, amelyek közül az egyik szobahőmérsékleten bizonyos körülmények között nem konfigurációstabil. Ezek a vegyületek ezért két diasztereomer formában 315 vagy mindenkor mint enantiomerek ( + )- és ( —)formában létezhetnek. A találmány tárgyához tartozik az egyes izomerek és keverékeik előállítása is. A mindenkori diasztereomerek szétválasztását eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján, például 40 megfelelő oldószerekből végzett frakcionált átkristályosítással, nagynyomású folyadékkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás eljárásokkal végezzük. Az (I) általános képletü vegyületek esetleges re- 45 cemátjainak a hasítását ismert eljárásokkal végezhetjük, például egy optikailag aktív sav, így ( + )vagy ( - )-borkősav vagy ezek egy származéka, így ( + )- vagy ( - )-diacetil-borkősav, ( + )- vagy (-)monometil-tartarát vagy ( + )-kámforszulfonsav al- 50 kalmazásával. Az izomerek szétválasztására szolgáló szokásos eljárás szerint egy (I) általános képletü vegyület racemátját egy fent emlitett optikailag aktív sav ekvimoláris mennyiségével oldószerben reagáltat- 55 juk, és az igy kapott kristályos, optikailag aktív sókat eltérő oldhatóságaik alapján szétválaszthatjuk. Ez a reakció bármilyen oldószerben végezhető, amelyben a két só kielégítő különbséggel oldódik. Előnyösen metanolt, etanolt vagy ezek keverékeit, gQ például 50 : 50 térfogatarányú keverékeit használjuk. Ezután mindegyik optikailag aktív sót vizben feloldjuk, bázissal, így nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal semlegesítjük és ezáltal a megfelelő szabad vegyületet ( + )- vagy (-)-formában előállítjuk. Mindenkor csak egy, az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó enantiomert kapunk, illetve két optikailag aktív diasztereomer keverékét, ha a fenti szintéziseket a (III), illetve (V) általános képletü vegyületnek csak egyik enantiomerjével végezzük. Azokat a köztitermékekként szükséges új (la) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet - a képletben Nuj megfelelő nukleofug csoport (kilépő csoport) - ciklizáiunk és adott esetben ezt követően az így kapott (la) általános képletü triciklusos vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatom, az alábbiakban a (II) általános képletü vegyületek szintézisére megadott eljárás szerint acilezzük, s így olyan (la) általános képletü vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R halogénacetil- vagy 3-halogén-l-oxo-propilcsoport. A (VI) általános képletü vegyületek ciklizálását - az Nu, nukleofug csoport jellegétől függően - önmagában ismert módon végezzük. Egy megfelelő nukleofug Nu, csoport egy olyan csoport, amely a karbonilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, reaktív karbonsavszármazékot képez. Megfelelő Nu, nukleofug csoport például egy alkoxicsoport, aminocsoport vagy hidroxicsoport. Ha például Nu, aminocsoport, akkor a ciklizálást oldószer nélkül vagy iners, előnyösen poláris szerves oldószerekben, így rövidszénláncú alkoholokban, például etanolban, adott esetben sav, így hidrogén-halogenid jelenlétében, vagy bázis, például alkálifém-alkanolát jelenlétében, 0 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén végezzük. Ha Nu, alkoxicsoport, akkor a (VI) általános képletü vegyületek ciklizálását 0-200 °C, előnyösen 20-120 °C hőmérsékleten, oldószer nélkül vagy iners oldószer jelenlétében, adott esetben bázisos vagy előnyösen savas katalizátor jelenlétében végezzük. A reakcióidők 15 perc és 6 óra között vannak. Oldószerekként használhatók például alkoholok, így etanol, izopropanol vagy glikol ; éterek, így dioxán vagy difenil-éter; aromás szénhidrogének, így toluol, xilol vagy o-diklór-benzol; vagy dimetil-szulfoxid. A reakció azonban oldószer hozzáadása nélkül is elvégezhető. A katalizátorok lehetnek bázisos katalizátorok, így alkálifém-alkanolátok, például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butanolát, n-butil-lítium vagy nátrium-hidrid ; vagy savas katalizátorok, így szerves vagy szervetlen savak, például ecetsav, klórecetsav, p-toluol-szulfonsav, o-klór-benzoesav, p-tolilsav, nikotinsav, trifluor-ecetsav, fumársav, sósav, benzoesav, kálium-hidrogén-szulfát vagy előnyösen foszforsav, emellett 1 mól kiindulási vegyületre adott esetben több mól savas katalizátort használunk. Ha Nu, hidroxicsoport, akkor a (VI) általános képletü vegyületek ciklizálását például poláris oldószerekben, előnyösen savas katalízissel és előnyösen kondenzálószer, így N,N'-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében vagy a reakció során kép4
