192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 2 A találmány tárgya eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az A-0 039 519. és A-0 057 428. számú európai szabadalmi leírásból, valamint a 3 660 380., 3 691 159., 4 213 984., 4 213 985., 4 210 648., 4 410 527., 4 424 225., 4 424 222 és 4 424 226. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek már fekélygátló és gyomornedvkiválasztást gátló tulajdonságú kondenzált diazepinonok. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított, újszerű amino-acilcsoportokkal helyettesített diazepinonok a fenti közlemények szerinti vegyületekkel összehasonlítva meglepő módon teljesen más jellegű, értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. A találmány szerint az (I) általános képletű új, kondenzált diazepinonokat állítjuk elő, amelyek képletében a B-vel jelölt gyűrű (b) képletű, vagy (c) vagy (d) általános képletű, és X, Ál5 A2, Ru R2, R3, R4 és Z jelentése a következő : X jelentése =CH-csoport vagy ha a B gyűrű fenilgyűrű, akkor nitrogénatom is lehet, A! 1-2 szénatomos alkiléncsoport, A2 1-2 szénatomos alkiléncsoport, ha a telített heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához képest a 2-helyzetben van, ha a 3- vagy 4-helyzetben foglal helyet, akkor egyszeres kötés vagy metiléncsoport, R, 1-3 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport, R2 1-7 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport, amely 2-7. szénatomjain adott esetben egy hidroxicsoporttal még szubsztituálva lehet, a gyűrűben 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, emellett a cikloalkilcsoport adott esetben még egy hidroxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy R, és R2 a köztük lévő nitrogénatommal egy 4-7 tagú telített monociklusos heterociklusos gyűrűt is képezhet, amelyet adott esetben egy oxigénatom vagy —CH3-csoport megszakíthat; —A2—NR,R2 együtt l-metil-2-pirrolidinjlcsoportot is jelenthet; R3 hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport, R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z egyszeres kötés, vagy metilén- vagy 1,2-etiléncsoport. A fenti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében Rj, R2, R3 és X a fenti jelentésűek, Z egyszeres kötés vagy metiléncsoport, A! és A2 mindegyike metiléncsoport, R4 hidrogénatom vagy metilcsoport. Kiváltképpen előnyösek azok a fenti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X a fenti jelentésű, Z egyszeres kötés vagy metiléncsoport, (a) orto-feniléncsoport vagy egy 3,4-helyzetben kapcsolódó tienocsoport, A, metiléncsoport, A2 metiléncsoport a telített heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához képest a 2-helyzetben, R, metil- vagy etilcsoport, és R2 metil-, etil- vagy 4-hidroxi-ciklohexilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben utólag NR,R2—N-oxidjaikká is átalakíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatók. Megfelelő savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metilkénsav, foszforsav, bórkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav és amidoszulfonsav. A találmány szerint például a következő vegyületeket állítjuk elő: 11 -{[2-(Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 5-11-Dihidro-l l-{[2-(dimetil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [l,4]-benzodiazepin-6-on, 5,11-Dihidro-l l-{[2-(2-dimetilamino-etil)-piperidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- -on, 5-{[2-(Dietil-am ino-metil)-piperidino]-acetil}-5,10- -dihidro-1 lH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-on, 4- {[2-(DietiI-amino-metil)-piperidino]-acetil)-4,9- -dihidro-10H-tieno[3,4-b] (1,4) benzodiazepin-10- -on, (S)-11 -{[2-(Dietil-amino-metil)-pirrolidino]-acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, (S)-5-{[2-(Dietil-amino-metil)-pirrolidino]-acetil}-5,10-dihidro-l lH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11- -on, transz-5,11-Dihidro-l 1-{2-[N-(4-hidroxi-ciklohexil)-N-metil-amino-metil]-piperidino-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, ll-{3-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [l,4]-benzodiazepin-6-on, 5- {[3-(Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,10- -dihidro-llH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-on, 5-{2-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-l lH-dibenzo [b,e] [l,4]-diazepin-11-on, 5-{3-[(Ciklohexil-metiI-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b,e] [l,4]-diazepin-11-on, 5,10-Dihidro-5-{[3-(l-metil-2-pirrolidinil]-piperidino]-acetil}-llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-on, 11 -{2-[(ButiI-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-1 1-on. A köztitermékként alkalmazott (la) általános képletű pirrolo-benzodiazepinonok is újak, amelyek képletében R hidrogénatom vagy összesen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó halogén-acilcsoport, előnyösen klór-acilcsoport. Az (I) általános képletű új, bázisosan szubsztituált, kondenzált diazepinonokat a következő eljárásokkal állítjuk elő : Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű, bázisosan szubsztituált, kondenzált diazepinonok - a képletben R1; R2, X, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
