192243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntart indol-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására
1 192 243 2 általános képletü aminokból állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű tiolokat pedig a (Illa) általános képletű 4-Ar-tetrahidropiridinekből és a HS—G—X1 általános képletü tiolszármazékokból állíthatjuk elő, miközben a HS-csoport átmenetileg védve lehet. Hasonlóan állíthatók elő a (IX) általános képletü tetrahidropiridinek a (Illa) és a X—G—X1 képletű vegyületekből pl. klóracetilkloridból vagy l-klór-2-jódetánból. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek, illetve a (VIII) és (IX) általános képletü vegyületek reakcióját inert oldószerben vagy anélkül végezhetjük — 20-250, előnyösen 60-150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként pl. szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt, xilolt vagy mezitilént, tercier bázisokat, pl. trietilamint, piridint vagy pikolint, alkoholokat, pl. metanolt, etanolt vagy butanolt, glikolokat és glikolétereket, pl. etilénglikolt, dietilénglikolt, 2-metoxietanolt, ketonokat, pl. acetont, étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, pl. dimetilformamidot, szulfoxidokat, pl. dimetilszulfoxidot használunk. Alkalmasak a fenti oldószerek elegyei is. A (VII) és (VIII) általános képletű tiolokat célszerűen először a megfelelő merkaptidokká alakítjuk, előnyösen nátriummal vagy káliummal, nátrium- vagy káliumetiláttal nátriumvagy káliumhidriddel reagáltatva a megfelelő nátrium- vagy káliummerkaptidokat kapjuk. Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben a karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukálhatjuk pl. diboránnal vagy komplex szénhidriddel, pl. lítiumalumíníumhidriddel éterben, pl. tetrahidrofuránban. A (I) általános képletű tioéterben a tíoétercsoportot —SO-csoporttá oxidálhatjuk. Pl. hidrogénperoxiddal, persavval, m-klórperbenzoesawal, Cr(VI) vegyülettel, pl. krómsavval, káliumpermanganáttal, 1-klórbenztriazollal, Ce(IV)-vegyülettel, pl. (NH4)2Ce(N03)6-tal, pl. o- vagy p-nitrofenildiazóniumkloriddal vagy elektrolitikusan viszonylag enyhe körülmények között és viszonylag alacsony hőmérsékleten, pl. —80-100 °C-on végezhetjük az oxidációt. Ezeknél a reakcióknál a szokásos inert oldószereket használhatjuk, de anélkül is végezhetők a reakciók. Inert oldószerként pl. vizet, vizes ásványi savat, vizes alkálilúgot, rövidszénláncú alkoholokat, pl. metanolt vagy etanolt, észtereket, pl. etilacetátot, ketonokat, pl. acetont, rövidszénláncú karbonsavakat, pl. ecetsavat, nitrileket, pl. acetonitrilt, szénhidrogéneket, pl. benzolt, klórozott szénhidrogéneket, pl. kloroformot vagy széntetrukloridot használhatunk. Egy előnyös oxidálószer, pl. a 30%-os vizes hidrogénperoxid. Ezt számított mennyiségben alkalmazva oldószerben, pl. ecetsavban, acetonban, metanolban, etanolban, vagy vizes nátronlúgban - 20-120 °C közötti hőmérsékleten szulfoxidokhoz vezet. A kapott (I) általános képletű bázist savval átalakíthatjuk a megfelelő savaddíciós sóvá. A reakcióhoz fiziológiailag elfogadható sókat szolgáltató savakat használhatunk. Alkalmazhatók szervetlen savak, pl. kénsav, hidrogénhalogenid, pl. hidrogénklorid, hidrogénbromid, foszforsavak, pl. ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, pl. alifás, aliciklusos, aralifás, vagy heterociklusos egy vagy több értékű karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbisnav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluolszulfonsav, naftalin mono-és diszulfonsavak, laurilkénsav. Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben sóikból erős bázissal, pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal nátrium- vagy káliumkarbonáttal felszabadíhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is a találmány tárgyát képezi. A hatóanyagokat legalább egy hordozó vagy segédanyaggal összekeverve megfelelő dózisegységformát alakítunk ki. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák. A készítmények a hupián és állatgyógyászatban alkalmazhatók gyógyszerként. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek enterális, pl. orális, parenterális, pl. topikális alkalmazásra alkalmasak és az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyen pl. a víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, pl. laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazáshoz különösen tablettát, drazsét, kapszulát, szirupot, szörpöt, csöppet, kúpot és parenterális alkalmazáshoz oldatot, előnyösen olajos vagy vizes oldatot, továbbá szuszpenziót, emulziót, implantátumot és topikális alkalmazáshoz kenőcsöt, krémet vágy púdert állítunk elő. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is és a kapott liofilizátumokat pl. injekciós készítmények előállításához használjuk. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, pl. csúszáselősegítő, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítőszert, emulgálószert, az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagot, színező, ízesítő és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagokat is, pl. egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket emberi vagy állati testek kezelésére, különösen Parkinson-betegség és neuroleptika terápia extrapiramidális zavarai, depressziók és pszichózisok kezelésére használhatjuk, továbbá a magas vérnyomás^ pl. a-metildopával történő kezelésénél fellépő mellékhatások ellen. A vegyületeket továbbá alkalmazhatjuk az endokrinológiában és a ginekológiában, pl. akromegálía, hipogonadizmus, szekunder amenorrhea, menstruáció előtti szindrómák és nem kívánatos gyermekágyi szoptatás és általában prolaktin-gátlóként alkalmazhatók további agyi zavarok, pl. migrének kezelésére, különösen a geriátriában bizonyos ergot-alkaloidokhoz hasonlóan. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
