192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 192242 28 mmól) 2-amino-5,6-dimetoxi-benzaidehid-etilón-ketálnuk 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. 0,72 g nátrium-hidroxidnak 3,5 ml vízzel készült oldatát fenti elegyhez adjuk, majd az egészet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100- -100 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük; az oldószert vákuumban ledésztilláljuk. A nyers terméket n-hexánbót átkristályosítjuk. Hozam: 1,2 g (57,1%) Op.: 95-96 °C. ÜD példa 2-(N-etoxi-karbonil-amino)-5,6~dimetoxi--benzaldehid 5,0 g (16,8 mmól) 2-(N-etoxi-karbonil-amino)-5,6-dímetoxi-benzaldehid-etilén-ketált oldunk fel 36 ml acetonban, majd az oldathoz 3 ml, vizes IN sósavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk; 3,9 g sárga színű terméket kapunk. A kapott anyagot n-hexánból átkristályosltva sárga színű nyerstermékhez jutunk. Hozam: 3,6 g (84,7%) Op.: 86-88 «C. KE példa 5,6- dimetoxi-2( 1H )~kinazolinon 12,4 g (48,9 mmól) 2-(N-etoxi-karbonil-amino)-5,6-dimetoxi-benzaldehid és 95 g ammónium-acetát oldatán vízmentes ammónia gázt vezetünk ét 155-160 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges-víz elegyéhez öntjük. Barnás szinü szilárd anyag képződik. A vizes elegyet 50 g nétrium-kloriddal kezeljük, majd 3 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesitjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk; így 9,2 g halványsárga olajat kapunk. A kapott olajat forró acetonnal eldörzsőljük; sárga színű terméket kapunk. Hozam: 2,1 g (20,8%). Op.: 242-244 °C. FF példa 3,4-dihidro-5,6-dimetoxi-4-meUl-2(lll)-kinazolinon 10,0 g (48,5 mmól) 5,6-dimetoxi-2(lll)-kinazolinont 1100 ml vízmentes telrahidrofuránban oldunk; az oldathoz nitrogéngáz áramoltatása közben 0 °C hőmérsékleten 20 perc alatt 62,60 mi metil-magnézium-bromidnak 3,1 M éterrel készült oldatát (194,06 mmól) adagoljuk. A reakcióelegyet ezt követően a jeges fürdőről levesszük, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 16 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően további 15,65 ml me-' til-mag nézi um-bromidot (3,1 n éteres oldat, 48,52 mmól) adunk a fenti elegyhez, majd a reakcióelegyet vísszafolyató hűtő alkalmazáséval 2 óra hosszat forraljuk. Jeges, vízfürdő segítségével az elegyet lehűtjük, majd keverés közben ammónium-klorid vizes oldatát adagoljuk hozzá. (100 ml telített ammónium-klorid és 100 ml víz elegy.) Az adagolás befejeződése után 10%-os vizes sósav oldattal a pH—t mintegy 6,0 értékre állítjuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist háromszor 250-250 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot az előzőleg elkülönített tetrahidrofurános fázissal egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szűrés illán az oldatot 250 mi-re belöménylljük: csaknem fehér csapadékot kapunk, amit leszűrünk majd 200 ml izopropanolból átkristályositunk; színtelen szilái d terméket kapunk. 9,7 g (87,8%). Op.: 210-212 “C. GG példa 5,fí-d íme Loxí~4~meUl-2 ( 1 llj-k inazol inon 25,6 g ( 102,38 mmól) kólium-permanganálot adunk 18,04 g (81,19 mmól) 3,4-dihidro- 5,6-dimeloxi-4-metil-2( 1II )-kinazolinonnal 5 liter acetonnal készült oldatához, majd az elegyet 96 óra hosszat szobahőmérsékleten nitrogéngázban kevertetjük fénytől védve, aluminium fóliával letakarva. A barna csapadékot leszűrjük, majd 500 ml acetonnal mossuk, 1000 ml forró vízben részben feloldjuk. Szűrés után a forró vizes oldatot 10%-os vizes sósavval semlegesítjük, majd 250-250 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Ezt követően 250-250 ml 10%-os , izopropilalkohol/-etil-acelát eleggyel extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 500 ml-re betömónyítjük, amikoris szilárd termék képződik. A keletkező szilárd csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban tovább betömónyítjük, 3,25 g barnás szinü csapadékot kapunk, amit 350 g kloroformos SILlCAR-ral töltött oszlopon kromatografálunk. Eluáló szerként 2% metanol tartalmú kloroformot használunk; 1,92 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, amit 75 ml izopropanolból álkristályositunk. Sárga színű terméket kapunk; hozam: 0,940 g (5,3%). Op.: 230-232 "C. Fenti eljárásnál amennyiben 3,4-dihidro-5,6-dimetoxi-4-lrifluor-metil-2(lH)-kinazolinont, 3,4-dihidro-5,6-dimetoxi-4-izopropil-2(lH)-kinazolinont ill. 3,4-dihidro-4-ciklohex il- 5,6- d ime toxi-2 ( 111 )- k í nazol inont al kai ma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
