192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 192242 24 6.7- dimetaxi-4-metil-2( lH)-kinazolinon-l-(2’-nietil)-propionsav-nietil-észter előélliLás.i 20,0 g (91 mmól) 6,7-dimetoxi-4-metil-2( 111 )-kinazolinont 206 ral metakrilsav-metil-észter, 79 ml metanol és 127,5 ml kloroform «legyében oldunk, majd keverés közben óvatosan 26,0 ml 40%-os, melanolos Triton B-L adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük, majd 50 °C hőmérsékleten tartjuk 66 óra hosszat. A keletkező szuszpenziót jégfürdóvel lehűtjük, majd a csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrlethez 75 ml vizet adunk és az oldatot 100-100 ml melilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, vákuumban bolöményítjük; vörös színű olajos terméket kapunk, amit SILICAB CC 7-en kromatogrnfálunk; az oszlop elkészítésénél folyadék fázisként elil-acetátot használunk. Az eluáláshoz 5-10% etil-acetátot tartalmazó etanolt használunk; olajos terméket kapunk. A kapott olajat etil-acetát és éter 1 : 1 arányú lehűtött elegyéberi eldörzsöljük, a lecsapódó fehér kristályokat szűrjük, 25 ml éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk; ily módon 6,7- -dimefoxi-4-metil-2(llt)-kinazolinon-l-(2,-metill-propionsnv-mefil-észtert kapunk. S példa 6.7- dimetoxi-3,4-düiidro-3,4~dimetil-2( ]H)-kinazolinon -1 -propionsa v-metil-észter 1 ekvivalens mennyiségű 6,7-dimetoxi-3,4-dimetil-2( lH)-kinazolinonium-l-propionsav-metil-é8zter-bromidnak 700 ml etanollal készült oldatét 10 g, lOX-os palládiumot tartalmazó aktív szénnel kezeljük. Az elegyet 16 óra hosszat 3.105 Pa nyomáson hidrogénezzük, mindaddig, mig a hidrogén felvétel be nem fejeződik. Az oldatot katalizétormentesre szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményltjük. A kapott szilárd anyagot acetonból átkrisLályosítjük; ily módon 60-70%-os hozammal 0,7-dimctoxi-3,4-dihidro-3,4-dimetil-2( 1H)-kinazolinon- 1-propionsav-metil-észtert kapunk. () példa 7' példa 6,7-dmctoxi-5-nit.ro-4-metil-2( lH)-kinazolinon Egy ekvivalens mennyiségű 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lll)-kinazolinont adagolunk mintegy 3/4 óra alatt 6 ekvivalens mennyiségű koncentrált salétromsav (70%) és koncentrált kénsav 5 : 1 arányú elegyéhez 0 ± 3 °C hőmérsékleten. Egy óra eltelte után ugyanezen a hőmérsékleten az oldatot 1000 ml ószszetört jégre öntjük. A nyersterméket szűréssel elkülönítjük, forró alkohollal felveszszük, a szuszpenziót leszűrjük. A kapott anyagot etilalkoholból átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. U példa 6,7-dinietoxi-5-amino-4-nu:Ul-2(lH)-kinazolinon 13 ekvivalens mennyiségű FeS04.71l2G-t 6 rész vízben oldunk, majd az oldatot 95 °C hőmérsékleten tartjuk. Egy ekvivalens menynyiségű 6,7-dimetoxi-5-nitro-4-metil-2( IHI-kinazolinont 800 ml vízzel szuszpendálunk, majd ezt 80 °C hőmérsékleten a fenti oldathoz adjuk; a kapott sárga színű elegyet 15 percig 98-100 °C-ra melegítjük. Ekkor 13 ekvivalens mennyiségű ammónium-hidroxidot csepegtetünk az elegyhez mintegy 15 perces időtartam alatt miközben az elegy hőmérsékletét 98-100 °C hőmérsékleten tartjuk. A képződő, fekete szinű reakcióterméket 98- -100 °C hőmérsékleten kevertetjük 30 percig; a forró elegyet leszűrjük, majd az oldhatatlan fekeLe maradékot forró vízzel mossuk. A barnás szinű szűrletet kloroformmal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ellávolitva sötétbarna szinű félszilárd nyersterméket kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. A kapott nyersterméket etil-alkoholból átkristályosltva tisztított terméket kapunk. V példa 6,7~dimetoxi-3,4-dimetil-2(lH)-kinazolinonium-propionsav-metil-észter-jodid-hemihidrát 20 ml, felesleges mennyiségű metil-jodidot adunk 2,0 g (6,53 mmól) 6,7-dimetoxi-4- -metil-2(lll )-kinazolinon-propionsav-metil-észternek 300 ml acetonnal készült oldatához, majd az elegyet 3 napig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük; 2,4 g sötétbarna szinű szilárd anyagot kapunk. Izopropil alkoholból majd metanolból való átkristályositás után sárga színű termékhez jutunk. Hozam: 1,2 g (41,3%). Azokat a kiinduláshoz használt vegyületeket, ahol a hidroxil csoportok az aromás csoport 5. és 6. illetve 6. és 7. helyzetében vannak, az alábbi példák szerint állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
