192232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epoxi-szteroidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192232 2 A találmány 20-spiroxán-alapvázú új szteroidvegyületek, közelebbről megjelölve az (I) általános képletű 7a-(acil-tio)-9a, 11 a-epoxi-20-spirox-4-én • 3,21-dionUípusú laktonok előállítására vonatkozik, ahol R jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport és —A—A— etiléncsoportot vagy ciklopropiléncsoportot képvisel. A találmány tárgya ezen vegyü letek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása, valamint az említett vegyületek és készítmények gyógyászati célokra történő alkalmazása melegvérűek, különösen emberek gyógykezelése céljából. A találmány szerinti vegyületek előnyös biológiai tulajdonságaikkal tűnnek ki. így különösen erős aldoszteronantagonista hatásuk van, ami abban nyilvánul meg, hogy az aldoszteron által okozott nagyfokú nátriumretenciót és káliumexkréciót csökkentik. Ennek következtében az említett vegyületeket káliumkímélő diuretikumként lehet hasznosítani olyan betegségek kezelésénél, amelyekhez a szervezet megzavart ásványi anyag - vízegyensúlya szokott társulni. Ilyen betegség például a szívelégtelenség, a kálium hiánya miatt fellépő szívritmuszavar, a cor pulmonale (kisvérköri keringési zavarok miatt kialakult másodlagos szívbetegség) és a máj-cirózis, de az ascites (hasüregi folyadékgyűlem) megelőzésére, valamint a cukorbetegség és a magasvémyomás-betegség kezelésénél is alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek. Aldoszteronantagonista hatású szteroidként különösen a 20-spiroxán származékait tartja nyilván a szakirodalom [lásd: Fieser és Fieser: Steroids, 708. oldal (Reinhold Publ. Corp., New York /1959/), valamint az 1 041 534 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban]. Ezek közül legfontosabb a Spironolacton [kémiai nevén: 7a-(acetil-tio)-20-spirox-4-én-3,21-dion; lásd: Merck Index 10. kiadás 8610 számú vegyület az 1254. oldalon, Merck and Co., Rahway, N. J., Amerikai Egyesült Államok (1983)], amelyet a gyógyászatban általában széles körben alkalmaznak. Az eddig alkalmazásra került ilyen típusú gyógyszereknek azonban jelentős hátrányuk, hogy valamennyien bizonyos szexuálspecifikus aktivitással is rendelkeznek, ami a szokásos hosszan tartó kezelés során - előbb vagy utóbb - zavarokat okoz. Különösen jelentősek és nem kívánatosak azok a zavarok, melyeket az ismert antialdoszteron-készítmények antiandrogén hatásának szoktak tulajdonítani. Körülbelül 5-50 mg/kg dózisokkal végzett biológiai vizsgálatokkal úgy találtuk, hogy a spironolacton-molekulába 9a,lla-epoxi-csoport bevezetésével az előbbiekben már meghatározott (I) általános képletű vegyületekhez jutunk és ezek - meglepő módon - az alapvegyület aldoszteronantagonista hatásának teljes megtartása mellett mentesek a szexuálhormon-háztartást befolyásoló nem kívánt mellékhatásoktól. így például a 7a-(acetil-tio)- 9a,lla-epoxi-20-spirox-4-én-3,21-dion a Spironolactonnal azonos mértékű aldoszteronantagonista hatást mutat orális beadás esetén a mellékveséjüktől műtéti úton megfosztott (andrenalektomizált) hím patkányokon (Kagawa-teszt), ezzel szemben antiandrogén hatást még jelentősen magasabb dózis beadása esetén sem tudtunk semmiféle kísérleti modellen kimutatni. Az (I) általános képletben levő R helyettesítő olyan rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent, melyet a szteroidok kémiájában szokásosan használt alkánsavakból, különösen valamilyen 1-4 szénatomos és egyenes szénláncú alkánsavból, mindenekelőtt az ecetsavból lehet levezetni. Az —A—A— helyettesítő ciklopropiléncsoport jelentés esetén előnyösen ß-orientält, vagyis 15ß, 16ß-metitencsoport helyettesítőt képvisel. Más megjelölés hiányában a „rövidszénláncú” kifejezés - akár vegyülettel, akár helyettesítővel kapcsolatban - azt jelenti, hogy a szóban forgó jelzővel jelzett vegyület vagy helyettesítő 4 szénatomnál többet nem tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületek közül kifejezetten előnyös például a 7a-(acetil-tio)-9a,llaepoxi-20-spirox-4-én-3,21-dion és ennek 15ß,16ßmetilén-származéka. A leírás elején meghatározott (I) általános képletű vegyületeket önmagában véve ismert módon, analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Például úgy járunk el, hogy a) valamely megfelelő (II) általános képletű 6,7- helyzetben telítetlen 9cc,lla-epoxi-vegyület - ahol —Á—A—jelentése a fentiekben megadott - 6,7-helyzetű kettős kötésére egy R—SH (III) általános képletű rövidszénláncú alkáhtiosavat addicionáltatunk, ahol R jelentése a fentiekben megadott, vagy b) valamely megfelelő (IV) általános képletű 9(1 l)-helyzetben telítetlen vegyület - ahol R és —A—A—jelentése a fentiekben megadott - 9(11)helyzetű kettős kötését epoxidáljuk. Áz a) eljárás szerinti addíciós reakciót önmagában véve ismert módon valósítjuk meg. így az alkalmas (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű tiokarbonsav (rövidszénláncú alkántiosav) csekély feleslegével melegítjük, mimellett a műveletet adott esetben ultraibolya fénnyel történő besugárzás közben és/vagy valamilyén savval katalizálva (példának okáért egy szerves szulfonsav, így egy p-toluolszulfonsav- vagy benzolszulfonsavtípusú aromás szulfonsav jelenlétében) és valamilyen oldószerben, különösen egy rövidszénláncú alkanolban, előnyösen metanolban végezzük. Jóllehet a reakció már szobahőmérsékleten vagy ennél csak kissé magasabb hőmérsékleten végbemegy, mégis a kb. 50 °C-tól kb. 80 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartomány előnyös. Ennélfogva az alacsony forrásponttal rendelkező oldószerek alkalmazása, így különösen a metanol használata előnyös, amikor is az elegy forráspontján végezhetjük a reakciót. A reakció-hőmérséklet azonban ne legyen több klx 90-100 'C-nál. A szükséges reakcióidő néhány éráig teijedhet, de áz optimális eredmények elérése céljából a reakcióidőt a minimumra célszerű leszorítani. A reakciót célszerűen valamilyen inert gáz, így nitrogén- vagy afgohatmOszféra alatt folytatjuk le. Az eljárás jellegzetessége még, hogy a képződött termék - adott esetben víz hozzátétele és/vagy az oldószer feleslegének elpárologtatása után - hűtés hatására közvetlenül kikristályosodik a reakcióelegyből, de kívánt esetben a terméke', 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
