192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sója, mint például a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban a szilárd részecskék gördülékenységét szabályozó anyagok és csúsztatószerek, például kovasav, talkum, sztearinsav és sói, mint például a magnézium-sztearát és kalcium-sztearát és/vagy polietilén-glikol. A drazsémagokat elláthatjuk alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal, e célra használhatunk többek között tömény cukor-oldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmazhatnak, továbbá alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakk-oldatokat, vagy pedig a gyomomedvek ellenálló bevonatok készítéséhez használhatjuk alkalmas cellulózkészítmények, például acetü-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait. A tabletták és a drazsé-bevonatok a gyógyszer azonosítása vagy a hatóanyag különböző dózisainak megjelölése céljából festékeket vagy színezékeket is tartalmazhatnak. További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból ksézült, két részből álló kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítószerből, például glicerinből vagy szorbitból készült, lágy, zárt kapszulák. A két részből álló kapszulákban a hatóanyag granulátum formájában, például töltőanyagokkal, mint például laktózzal, kötőanyagokkal, mint például keményítőfajtákkal és/ vagy csúsztatószerekkel, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizálószerekkel együtt lehet jelen. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokkal, például zsíros olajokkal, paraffin-olajjal vagy cseppfolyós halmazállapotú polietilén-glikolokkal készült oldat vagy szuszpenzió formájában van jelen, ez utóbbiak is tartalmazhatnak stabilizálószereket. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például a kúpok jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyag és egy kúp-alapanyag keverékéből állnak. Kúp-alapanyagként használhatunk például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraflin-szén-hidrogéneket, polietilén-glikolokat vagy nagy molekulasúlyú alkanolokat. Használhatunk ezenkívül zselatinból készült végbél-kapszulákat, amelyekben a hatóanyag egy alapanyaggal összekeverve van jelen; alapanyagként például cseppfolyós halmazállapotú trígliceridek, polietilén-glikolok vagy paraffin-szén-hidrogének jöhetnek számításba. Parenterális adagolás céljára elsősorban a vízoldható formában, például vízoldható só formájában lévő hatóanyag vizes oldatai alkalmasak, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő, olajos injekciós szuszpenziók, amelyek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat, mint például zsíros olajokat, például szezámolajat, vagy pedig szintetikus zsírsav-észtereket, mint például etil-oleátot, vagy pedig triglicerideket használunk, alkalmas készítmények továbbá a vizes injekciós szuszpenziók, amelyek a viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitöt és/vagy dextránt, továbbá adott esetben stabilizálószereket tartalmaznak. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy fagyasztva szárítási eljárásokkal állíthatjuk elő. így például egy orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük szilárd halmazállapotú vivőanyagokkal, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot - kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után - tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel. így a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek és ezek sói előállítására. E vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a) valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R, és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, redukálunk, vagy b) valamely (III) általános képletü vegyületet, ahol R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Y, és Y2 jelentése lehasadó csoport, valamely, egy R,NH2 általános képletü vegyületteí reagáltatunk és kívánt esetben valamely, a kapott (I) általános képletü vegyületet, ahol Rt jelentése hidrogénatom, alkilezzük, és/vagy a kapott (I) általános képletü vegyületet ahol R2 és adott esetben R3 jelentése hidrogénatom, alkilezzük vagy acilezzük és/vagy a kapott (I) általános képletü vegyület savaddíciós sóját szabad vegyületté alakítjuk, és/ vagy egy kapott (I) általános képletü szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. a) Eljárás Egy (II) általános képletü vegyületben egy aminocsoporttá átalakítható csoport egy nitrocsoport. A nitrocsoportot valamely szokásos, adott esetben egy alkalmas katalizátor és/vagy hordozó jelenlétében alkalmazott redukálószer segítségével alakítunk át aminocsoporttá. A szokásos, önmagában ismert redukálószerekként elsősorban az alábbiak jöhetnek számításba : Katalitikusán aktivált hidrogén, ahol hidrogénező katalizátorként például valamely nemesfémkatalizátort, például palládium-, platina-, ródiumvagy nikkel-katalizátort, vagy pedig egy nemesfémvegyületet, például platina-dioxidot használunk, amely katalizátort adott esetben egy hordozóval, mint például aktívszénnel, bárium-szulfáttal, bárium-karbonáttal vagy kalcium-karbonáttal kombinálva alkalmazunk, vagy egy redukáló hatású ón(II)-só, például klorid is lehet. A katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett redukciót normál nyomáson vagy magas nyomáson, például legfeljebb körülbelül 5.105 Pa nyomáson hajtjuk végre. A redukálószerekkel végzett redukciót savas közegben folytatjuk le. A redukciót előnyösen valamely oldószerben végezzük, például egy rövidszénláncú alkanolban, mint például metanolban vagy etanolban; egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rővidszénláncú alkanolban, mint például 2-metoxietanolban vagy 2-etoxi-etanolban ; egy rövidszén-5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
