192123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás interferon indukálására
1 2 A találmány tárgya eljárás interferon indukálására és előállítására. Ismeretesek eljárások interferon indukálására, melyek során vírusokat, enterobaktériumok glikolipidjét, más bakteriális endotoxinokat, kettősláncú fág RNS-t (Escherichia coli f2 ág kettősláncú RNS, Statolon), szintetikus kettősláncú poliribonukleotidokat (poüI£, poliG.-C, poliA.U stb.), egyes polianionokat (pirán, poliakrilsavak, polimetakrilsavak, poliacetálkarbonsavak stb.), egyes szintetikus kismolekulájú anyagokat -tiloron-hidrokloridot-, fluorén-származékot stb.-t, továbbá kationos színezékeket (toluidin-kék, metilénkék, tripaflavin, akridinoranzs, mepakrin-dihidroklorid, akranil-dihidroklorid stb.), N,N-deoktadecil-N,N’~bisz(2-hidroxi-etil)-propán-diamint (CP-20961), 4-(3-dimetil-amino-propilamino)-l ,3-dimetil-l H-pirazol-[3,4-b]-kinolin-dihidrokloridot (BL-20803), annak 7-metil-származékát (BL-3849A) és más pirazol-[3,4-b]-kinolinokat, bisz-w-piperidinil-acetil-dibenzofurán-hidrokloridot (MA-56), S-2-amino-etil-izotiokarbaniidokat és hasonló vegyületeket, 2-amino-5-bróin-6-metil-4-pirimidinolt (U25,166) és hasonló vegyületeket, 3-(5,7-dimetiI-4- -oxo-2-hidroxi-6,8-dekadienil)-glutarimid-(9-metil-streptimidon)-t és hasonló vegyületeket használnak [Borecky, L.: Virusy, imunita a interferon, Osveta, Bratislava (1977), Sadikov, A.S., F.I.Ershov, A.S. Novohatskii, N.A. Aslanov, S.A. Auelbekov: Induktori Interferona; FAN, Tashkent (1978), Stewart II, W.E.: The Interferon System, Springer Verlag, Wien-New York (1979), Ershov, F. I„ A. S. Novohatskii: Interferon i evo Induktori. Medicina, Moskva (1980), Soloyjev, V. D., T. A. Bektemijov: Interferon v Teorii i Praktike Medicini. Medicina, Moskva (1981), Nossik, N.N., F. I. Ershov: Antibiotiki 9, 695-710 (1980), Wierenge, W., H. I. Skulnick, S.D. Weed, D. A. Stringfellov: Curr. Chemother. and Infect. Dis. - Proc. 11th Intern. Congress Chemother. and 11th Intersc. Conf. Antimicrob. Agents and Chemother., 2, Boston, 1402—1404 (1980)]. Ismeretes, hogy az interferon-induktorokat a következő formában alkalmazzák: a) exogén interferonok (Sendai vírus és Newcastlebetegség) előállítására szolgáló szer, fehérje természetű anyagok, amelyek vírus fertőzések megelőzésére és gyógyítására alkalmasak néhány onkológiai megbetegedés esetén [Borecky, L.: Virusy, immunita a interferon, Osveta, Bratislava (1977), Stewart II, W.E. The Interferon System, Springer Verlag, Wien-New York (1979), Nossik, N.N., F. I. Ershov, Antibiotiki 9, 695-710 (1980), Cantell, K.: Interferon 1979, Academie Press, London-New York, 1-28 (1979)]. b) antivírusos szer többek között E.coli f2 fág kettősláncú RNS, poliGC, gossipol (gyapotmagolajból izolált polifenol) [Borecky, L: Virusy, imunita a interferon, Osveta, Bratislava (1977), Sadikov, A.S., F.I.Ershov, A.S.Novohatskii, N.A. Aslanov, S.A. Auelbekov: Induktori Interferona, FAN, Tashkent (1978), Ershov, F.I., A. S. Novohatskii: Interferon I evo Induktori. Medicina, Moskva (1980), Soloyjev, V.D., T.A. Bektemirov: interferon v Teorii Praktike Medicini., Medicina, Moskva (1981)]. Az ismert interferon-induktorok (természetes és mesterséges termékek) közül eddig klinikailag csak az E.Coli f2 fág kettősláncú RNS-ének egy preparátumát (Borecky, L. id. h.: Sadikov, A.S. és munkatársai, id.h.: Ershov, F.I. és munkatársai, id.h.: Soloyjev, V.D. és munkatársai, id.h.) és a gosszipolt (Sadikov, A.S. és munkatársai, id.h., Ershov, F.I. és munkatársai, id.h., Soloyjev, V.D. és munkatársai, id.h.) alkalmazták, mégpedig helyileg (kenőcs és más helyi alkalmazási formák) herpeszvírus által okozott megbetegedések esetén. Rendelkezésre állnak adatok, amelyek korlátozott számú önként jelentkezőn végzett kísérletekben a propándiamin bizonyos mértékű hatásosságát mutatják (CP-20,961), amelyet Rhinovírus-fertőzés esetén helyileg alkalmaztak. Vannak továbbá ellentmondásos adatok néhány szintetikus poliribonukleotid (polilC, poliG:C, poliA:U) helyi alkalmazásakor mutatott hatásosságára, amelyeket elsősorban herpeszes bőrelváltozások esetén alkalmaztak. [Douglas, R.G.Jr., R.F. Betts: Progress Chemother. — Proc. 8th Intern. Congress Chemother. Athens, 1979, 2, Hellenic Soc. Chemother., Athens, 1001—1004 (1974), Kasparov, A.A., L.L. Fadeeva, S.E. Avetistov, Antibiotiki 4, 452—462 (1974), Kaufman, H.E.: J. Infect. Diseases 133, 96—100 (1976), Sadikov, A.S. és munkatársai, id.h., Ershov, F.I. és munkatársai, id.h., Nossik, N.N. és munkatársai, id.h.]. Ezek a poliribonukleotidok, és különösen a poliLC belsőleg alkalmazva toxikusnak mutatkozott. A kismolekulájú, nagy aktivitású interferon-induktor, a tiloron-hidroklorid in vivo kísérletekben szintén toxikusnak és a klinikai kezelésre alkalmatlannak bizonyult (Borecky, L. és munkatársai, id.h., Sadikov, A.S. és munkatársai id.h., Stewrt JI., W.E. id.h., Ershov, F.I. és munkatársai, id.h., Soloyjev, V.D. és munkatársai, id.h., Nossik, N.N. és munkatársai, id.h.). Inaktív vírusok induktorként való alkalmazása a vírusfertőzések megelőzésére nem járható út, mert az interferontermelés fokozására nagy vírusdózis bevitele szükséges, ami nem veszélytelen. Élő vírus vakcinák alkalmazása szintén számos hátránnyal jár; rövid ideig tart az an ti-vírus aktivitás, egy sor, antigén szempontból különböző fertőző vírust kel] nagy mennyiségben a szervezetbe juttatni, fennáll a veszély, hogy csökken a szervezet ellenállóképessége, a fertőző ágensekkel szemben, nemkivánt antitestképződés lép fel (Nossik, N.N. és munkatársai, id.h.). A fentiekből nyilvánvaló, hogy jelenleg nem rendelkezünk általánosan alkalmazható, hatásos induktorral az endogén interferon számára. Exogén interferon előállításához induktorként jelenleg csak két vírust használnak: Sendai-vírus és a Newcastle-betegség vírusa. Bizonyos körülmények, különösen a fertőző vírus-induktorok használatának kiküszöbölése és a technológiai folyamatok lerövidítése szükségessége lehetővé tették a szintetikus induktorok használatát. A találmány célja olyan eljárást biztosítani az 192.123 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
