192107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enkefolináz-gátló hatású szubsztituált depeptidek előállítására
1 192.107 2 A reakciót kovasavgél lemezen, kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegy ével kromatográfiásan követjük. További 70 mg nátrium-ciano-bórhidrirlet és 4 csepp fentebb említett ecetsav oldatot adunk hozzá. Az így kapott oldatot 16 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 40 ml etil-acetátot adunk, a kapott oldatot 20 ml vizes nátrium-klorid oldattal, majd 2.20 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A 0,277 g maradékot kovasavgélen kromatografáljuk hexán ës kloroform 7:3 arányú elegyét használva. A frakciókat a vékonyrétegen mutatott Rf-értéküknek megfelelően egyesítjük, így a cím szerinti terméket kapjuk. h) N-(D,H -karboxi-3-fenil-propil)-alfa-azafenilalanil-L-leucin 0. 428 g (0,265 mmól) g) lépésben kapott terméket 10 ml vizes acetonban(aceton:víz = 3:1 v/v) oldunk és 1,06 ml vizes nátrium-hidroxid oldatot (amely 1,06 mmól nátrium-hidroxidot tartalmaz) adunk hozzá keverés közben. A reakciót vékonyrétegen követjük kloroform:metanol:ammónium-hidroxid 1:1:1 térfogatarányú elegyét használva. További 0,04 ml tömény nátrium-hidroxid oldatot (amely 0,4 mmól nátriumhidroxidot tartalmaz) adunk az oldathoz és addig követjük a reakciót, amíg lényegében teljessé válik. 10 mg vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 2 . 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform:metanolammónium-hidroxid 2:1:1: térfogatarányú elegyének alsó fázisát használva eluálószerként. A megfelelő Rf-értékű frakciókat egyesítjük. Az anyagot dietil-étérből kristályosítjuk, az első kristályosítási anyalúgot tovább töményítjük és így ismét kristályos anyagot kapunk. A cím szerinti vegyület összhozama 43 mg. Olvadáspontja 143-147°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált dipeptidek - a képletben Rí jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, fend-(l —4 szénatomos)-alkil-csoport, naftil-( 1 —4 szénatomos) alkil-csoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkil-fenil-alkil- vagy fenil-alkiltio-alkil-csoport, R2 jelentése karboxilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-alkoxi-karbonilcsoport és a szénatom, amelyhez R, és R2 kapcsolódik, D, L vagy DL konfigurációjú, X (c) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport és ebben a csoportban R3 tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, adott esetben a fenilcsoporton halogénatommal szubsztituált fenil—1 -4 szénatomos) -alkilcsoport vagy naftil-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és a szénatom, amelyhez R3 kapcsolódik, D, L vagy DL konfigurációjú, R4 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport és a szénatom, amelyhez az alkilcsoport kapcsolódik, L- konfigurációjú, Rs karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil’csoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben Rí0 ésR21 egymástól függetlenül hidrogénatom, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, adott esetben egyik alkilcsoporton halogénatommal szubsztituált egy vagy több 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és R20 és/vagy Rjj hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy R20 és R2J a nitrogénatommal együtt morfolinogyűrűt alkot, y értéke 0, 1 vagy 2 de, ha y értéke 1 vagy 2, R4 csak hidrogénatomot jelenthet -és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására azzal j elle mezve ,hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rt, R2, X, R4, R5 és y a tárgyi körben meghatározott jelentésűek és a reakcióképes csoportok védettek — redukálunk, majd a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X (b) általános képletű csoport, Rj, R2, R3, , R5 és y a tárgyi körben megadottak, egy (XIX) általános képletű vegyületet — a képletben R4, Rs és y a tárgyi körben megadott jelentésűek és a reakcióképes csoportok védettek — egy (XX) általános képletű vegyülettel — R, és R2 a tárgyi körben megadott jelentésűek és a reakcióképes csoportok védettek — kondenzálunk, majd a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X (b) általános képletű csoport, Rj, R2, R3, R4, Rj és y a tárgyi körben megadott jelentésűek, egy (XXVII) általános képletű vegyüíetet - a képletben Rt, R2, R3, IL*, R5 és y a védettek — redukálunk, majd a jelenlévő védőcsoportokat íltávolí tjük, vagy d) egy (XXXVIII) általános képletű amint — a képletben Rj), Rs, Xés y a tárgyi körben megadott jelentésűek és a reakcióképes csoportok védettek — egy (XXXIX) általános képletű vegyülettel — Rj és R2 a tárgyi körben meghatározottak és Hal jelentése halogénatom és a reakcióképes csoportok védettek — reagált itva alkilezünk, majd a jelenlévő védőcsoportokat eltá'olítjuk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává átalakítjuk. 2. Az. 1. igénypont szerinti a), b) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászat lag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében X (b) általános képletű csoport, y, B.j, R2, R3, R4 és Rj az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan (II),! (XIX), (XX), (XXXVIII) és (XXXIX) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében X (b) általános képletű csoport, R j, R2, R3, IL», Rj és y a fent meghatározott. 3. A 2. igénypont szerint eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében X (b) általános képletű csoport, y értéke 1 vagy 2, Rj jelentése fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy naftJ-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, R3 jelentése benzil-, 1- vagy 2-naftil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alldlcsoport, fenil-(2-4 széna tomos)-alkil-, naftil(2—4 szénatomos)-alkilcsoport, 2- vagy 3-tienil-metilcsoport, IL» hidrogénatom, R5 jelentése karboxilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R20 és R21 egyike hidrogénatom és a másik fenil(1—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak morfolinogyűrűt alkotnak, R2 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (XIX), (XX), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
