192090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrazolil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192.090 csepegtetünk 12,5 g l{2-hidroxi-3-pror)i!-4-(3-aminofenoxi)-propoxi)-fenil)-etanonhoz és 2,8 ml piridinhez 140 ml vízmentes diklórmetánban, 10 C°on. Az adagolás után az elegyet hagyjuk 25 C°-ra melegedni és 24 óra alatt 2x150 ml vizzel és 100 ml telített sóoldatta! mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszüijük és csökkentett nyomáson bepárolva barna szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot éterrel eldözsöljük, leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. Hahánybama szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 122-12SC°. Termelés:45%. 2. példa N-(4-(2-(4-ecetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-etoxi)fenil)-l -(4-metoxi-fenil-metil)-l H-tetrazol-5-karboxamid 6,28 g l-(4-metoxi-fenil-metil)-lH-tetrazol-5-karbonsav-káliumsó és 1,1 ml piridin elegyét 90 ml vízmentes toluolban keverjük 10 C°-on. Hozzácsejjegtetünk 19,3 ml oxalilkloridot és az elegyet 15 C°-on 1 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót leszűrjük és a maradékot 100 ml vízmentes toluollal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat csökken- 4» tett nyomáson 30 C° alatt bepároliuk és így egy nyers sárga savkloridot kapunk, melyet feloldunk 20 ml vízmentes diklórmetánban és hozzácsepegtetjük 7,6 g l-(2-hidroxi-3-propiM-(2-(4-amino-fenoxi)-etoxi)-fenil)-etanonhoz és 1,7 ml piridinhez 100 ml vízmentes diklórmetánban 10 C°-on. Az adagolás után az elegyet hagyjuk 25 C°-ra felmelegedni, 18 óra hosszat, kétszer 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfat felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva halvány - bamaszínű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítva halványsárga szilárd anyag keletkezik, amely 223-225 C°-on olvad. Termelés:77%. Haosnlóan állítottuk elő az alábbi vegyületeket: N^4-(4-(4-acetil-3-hidroxi»2-propil-fenoxi)-butoxi)-fenil)-l -(4-metoxi-fenil-metil)-l H-tetrazd-5-karboxamid, op.: 111—113 C°(CH3CH). Termelés: 67%. N^^5^4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentoxi)-fenil)-l -(4-metoxi-fenil-metil)-l H-tetrazol-5-karboxamid, op.: 107-110 C° (CH3CH). Termelés: 70%. ». 3. példa N-(4{3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi fenil)-lH-tetrazol-5-karboxamid Az 1. példa alapján előállított N-helyettesített l-{4 -metoxi-fenfl-metií)-tetrazol-5-karboxamid és 3 g -jának és 2,2 g anizolnak 30 ml trifluorecetsawal készített oldatát 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így barna szilárd anyag marad vissza, amelyet 30 percig keverünk éterrel, leszűmk és halvány bama szilárd anyagot kapunk szárítás után. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk és így sárgásbarna kristályos anyagot kapunk, amely 200-202 (f -on olvad. Termelés: 90%. 4. példa N-(4-(2{4-ace til-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-etoxi)fenilj-l H-tetrazol-5-kar box amid A 2. példa alapján előállított, N-helyettesített 1(4- metoxjfenilmetil)-tetrazol-5-karboxamid 4,5 g-jának és 3,3 g anizolnak 45 ml trifluorecetsawal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt két óra hosszat melegítjük és az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 30 percig keverjük éterrel, leszűrjük és barna szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. Sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, amely 201-203 (f -on olvad. Termelés: 77%. A következő vegyületeket hasonlóan állítjuk elő: N-(4-(4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butoxi)-fenil)-lH-tetrazol-5-karboxamid, op.: 190-191 C°(etanol). Termelés: 60%. N-(4-(5-(4-acetil-3-hidoxi-2-propil-fenoxi)-pentoxi)-fenil)-lH-tetrazol-5-karboxamid,op. 142-144 C°, ' (CH3CN) Termelés: 75%. Az alábbi példák a gyógyszerkészítmények előállításának illusztrálására szolgálnak. 5. példa Aeroszol Hatóanyag 100 mg etanol 30 ml felhajtógáz 12/114 tetszés szerint A hatóanyagot feloldjuk az etanolban, üveg edényekbe töltjük és adagolásszeleppel lezárjuk (0,05 miig kalibrálva és megtöltjük a felhajtógázzal. 6. példa Tabletta Hatóanyag 100 mg szárított kéményítő 400 mg polivinil-pirrolidon 50 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 50 mg sztearinsav 20 mg A hatóanyagot és a keményítőt összekeverjük és a polivinil-pirrolidon alkoholos oldatával összegyúrjuk. A masszát szitán keresztül extrudáljuk, szárítjuk, méretezzük és összekeverjük a nátjjum-karboxi-metU-keményítővel és sztearinsavval, mielőtt a tablettázógépen préseljük. 620 mg-os tablettákat kapunk. 7. példa Kapszula Hatóanyag 50 mg folyékony keményítő 300 mg fluid szilicon 5 mg A keményítő egy részét összekeverjük a szilicon fluidummal, a porhoz adjuk a hatóanyagot és a keményítő maradékát. Az összekevert elegyet keményzselatin kapszulákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ra jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, n jelentése 2,3, 4 vagy 5, X jelentése oxigénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
