192090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrazolil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192.090 2 A találmány tárgya eljárás új tetrazolil-származékok ás avegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új (U) általános képletű vegyületeknél R* jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, Rs jelentése hidrogénatom n jelentése 2,3, 4 vagy 5, X jelentés oxigénatom, A R4 helyén N-védőcsoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületek, a (II) általános képletű vegyültek előállításához szükséges intermedierek. A (H) általános képletű vegyületek leukotrién inhibitorok és ezért számos farmakológiai állapot kezelésére alkalmasak. így pl. használhatók az akut túlérzékenységi betegségek gyógykezelésére és megelőzésére, beleértve az asztmát is, alkalmasak a status asthmaticus csillapítására. A (II) általános képletben az 1—4 szénatomos alkilcsoporthoz tartozik, pl. a mehl-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butil-, előnyösen me ül-, etil- vagy propilcsoport. A (II) általános képletben R4 rövidszénláncú alkoxi-benzil-csoport. Az utóbbi védőcsport alkalmas arra a reakcióra, amelyben a tetrazilcsoportot a diarilcsoporthoz kapcsoljuk. Az ilyen védett tetrazolil-reagensek ismertek és pl. megtalálhatók a 2 006 782 számú brit szabadalmi leírásban és a kémiai irodalomban, (pl J.Med. Chem. (1981), 24, 724) R4 előnyösen para-metoxi-benzil-csoport. Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek amelyeknél X jelentése oxigénatom, n jelentése 2, 3, 4 vagy 5, R1.1—4 szénatomos alkil csoportot jelent, R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom. Leginkább előnyös, hogyha R1 és R2 me til- és propilcsoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy a fent megadott (III) általános képletű vegyületről, melyben R4 jelentése a fent difiniált N-védőcsport, a védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületeket - ahol R1, R2, R3, n és Xjelentése a fenti - tehát úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet savval reagáltatunk, R4 jelentése a fent difiniált N-védőcsoport. A reakciót savas közegben végezzük 0-100, előnyösen 80-90 C° közötti hőmérsékleten. A savas reagens pl. trifluor-ecetsavat jelent anizol, mint katalizátorjelenlétében. A (in) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R1, R ,R , n és Xjelentése a fenti, egy (V) általános képletű savkloriddal reagáltatunk, ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkoxi-benzil-csoport és Y jelentése halogénatom. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, pl. diklórmetánban hajtjuk végre —10 és 30 (f közötti hőmérsékleten, pl. 5—25 C° között, bázis, előnyösen pridin jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyületet rendszerint in situ állítjuk elő, egy (VI) általános képletű só, ahol M® egyértékű fémkation, előnyösen alkálifémkation, p.. nátriumion vagy káliumion, halogénező szerrel, pl. tionilhalogeniddel vagy oxalilhalogeniddel, különösen oxalilfluoriddal történő reagáltatásával, szerves oldószerben, pl. toluolban, bázis, előnyösen piridin jelenlétében. A reakciót -10 +30, pl. 5-25 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük. A (IV) általános képletű intermediert úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű fenolt - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű halogénalkiloxi-származékkal- ahol Y jelentése halogénatom, külnösen klóratom- reagáltatjuk, megfelelő kondenzálószer, pl. nátriumhidrid és nátriumjodid kombinációja jelenlétében melegítés közben. A reakció terméke a (IX) általános képletű vegyület, amelyet ezután ismert módon redukálhatunk, rá. hidrogén és palládium alkalmazásával és így egy (X) általános képletű amint kapunk. A (VI) általános képletű vegyületek ismertek, pl. a 2 006 782 sz. brit szabadalmi leírásból és előállíthatók dano hangyasav-etilészterből és a megfelelő benzil-azidból kiindulva. Az előállított vegyületek gyógyászatiig aktívak leukotrién-inhibitorok és ezt a következő tesztek során mutattuk ki: • a) in vitro teszt tengerimalac ileumszegmensén: 10 ng - 50 ug koncentrációban, Schild, 1947 Brit J. Pharm. 2 197—206 módszere szerint és antagonistaként LTD4-et alkalmazunk (a következő példák anyagai IC50 értéke az LTD-vel szemben kisebb, mint IO"4 mól), b) in vivo tengerimalac tüdőműködési teszt Austen és Drazen szerint (1974. J.Clin. Invest. 53 1 679-1685) 0,05 ug - 5 mg/kg intravénás dózis-szintnél, c) módosított Herxheimer teszt (Joruanl of Physiology London 117 251 (1952), 25-200 mg/kg dózisnál. A Herxheimer teszt tengerimalacon LTD4-által előidézett hörgőgörcsön alapszik, amely hatsonlít az emberben kiváltott asztmás, rohamhoz. A vegyületek gátolják a leukotriének képződését is, ezt mutatban abban a tesztben mutatott hatásúk, melyet Harvey és Osbome a Journal of Pharmacological Methods 9 147 -155 (1983) irodalmi helyen írtak le. Ennek megfelelően a vegyületeket olyan betegségek gyógykezelésére alkalmazhatjuk, amelyekben a leukotriének hatása érvényesül. Ide tartoznak az akut túlérzékenységi betegségek, a tüdőrendszer allergiás reakciói, amelyeknek során a hörgő görcseit a leukotriének okozzák, pl. az allergiás tüdőrendellenességek, mint pl. a külső asztma és az ipari asztmák, pl. farmer tüdő és „Pigeon Fancier” tüdő és más gyulladásos betegségek, melyek akut és krónikus fertőzőbetegségekkel kapcsolatosak, pl. az allergiás bőrbetegségek, a rendellenes elhelyezkedésű és atópiás ekcémák, a pikkelysömör, kontakt túlérzékenység és angioneurotikus ödéma, a gronchitis és cisztás fibrozis, valamint a reumás láz. A vegyületeket különböző módon adagolhatjuk, pl. orálisan vagy rektálisan, inhalálással, topikálisan vagy parenterálisan, pl. injekciózás útján és általában gyógyászati készítmény formájában használjuk. A talál-' mány kiterjed ezen gyógyászati készítmények ismert módon történő előállítására és általában legalább egy hatóanyagot keverünk össze gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval. Rendszerint a hatóanyagot keverjük vagy hígítjuk a hordozóval és/vagy bezárjuk egy hordozóba, amely pl. lehet kapszula, zacskó, papír vagy más tartóanyag formájában. Ha a hordozó hígítóként szolgál, lehet szilárd, félegszilárd vagy folyékony halmazállapotú és szolgálhat segédanyagként vagy oldószerként. így a készítmény előállítható tabletta, ostya, zacskó, elixir, szuszpenzió, aeroszol formájában, szilárd vagy folyékony közegben. Előállíthatunk pl. legfeljebb 10% hatóanyagot tartalmazó kenőcsöt, kemény vagy lágy zselatin kapszulát, kúpot, injekciós oldatot, szuszpenziót és sterilen csomagolt porokat. Az inhalalási adagolási mód esetében aeroszolt, permetezőt és gőzölőedényt is használha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
