192089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-sármazékok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati kézítmények előállítására
1 192.089 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános kőpletű vegyülelek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol -R1 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,-R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,-X jelentése -CH=CH— vagy -(CH2)n- ahol n jelenetése 1-3,-Y (1) képletű csoportot jelent. Az Y helyén nitril-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek közbenső termékek, az (I) általános képletű vegyületek előállításához. Az (I) általános képletű vegyületek a leukotriének inhibitorai és így számos farmakológiai állapot kezelésére alkalmazhatók, pl. használhatók az akut túlérzékenységi betegségek kezelésére és megelőzésére (idetartozik az asztma) és a status asztmaticus állapot csillapítására. Az (I) általános képletben az 1-4 szénatomos alkil •csoport magában foglalja a metil-, etil-, propil-, izopropil- és terc-butil-csoportot, előnyösen a metil-, etilvagy propil-csoportot. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek amelyeknél R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, R2 jelentése 1-4 szénatomos aikil-csoport és X jelentése -CH=CH— vagy -(CH2)n-, ahol n jelentése 2 vagy 3. Az X helyén -CH=CH-csoportot tartalmazó vegyületek Z és E sztereoizomer formájában fordulhatnak elő, ezeket az izomereket az (la) és (Ib) képlet jellemzi. A találmány szerinti gyógyászati hatóanyagokat a (II) általános képletű intermedierből állíthatjuk elő - R1, R2 és X jelentése a fenti — egy aziddal történő reagáltatással. A (II) általános képletű vegyületek is újak. Az eljárást előnyösen szerves oldószerben, pl. poláris aprotikus oldószerben, pl. dimetilformamidban végezhetjük, előnyösen 20-150, pl. 90-120 (^közötti hőmérséklettartományon belül. Azidként használhatunk például alkálifémazidot, pl. nátriumazidot és azt találtuk, hogy különösen előnyös, hogyha alkálifémazidot és ammóniumkloridot kombinálunk. Hogyha a találmány szerint előállított vegyület E izometjét kívájuk előállítani, ahol X jelentése -CH= CH-, a (II) általános képletű nitril és azid reakciójából előállított Z izomert intenzív fény hatásának tesszük ki, azaz besugározhatjuk, adott esetben gyökfonásként difenildiszulfidot használunk. A Z izomert előállíthatjuk a Z konfigurációjú (II) általános képletű vegyületből is. A (II) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű fenol és (IV) általános képletű nitril kondenzálásával állíthatjuk elő — ahol Z jelentése halogén-, különösen brómatom, - megfelelő szerves oldószer és alkálifém, pl. nátriumhidrid jelenlétében. A (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű származékokból állíthatjuk elő, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és ez utóbbiakat a 4-ciano-benzaldehid megfelelő trifenil-foszfónium-bromid-származékkal történő reagáltatásával és adott esetben ezt követő redukálással állíthatjuk elő. Az előállított vegyületek gyógyászatilag aktívak, a leukotriének inhibitorai és ezt a következő tesztek során mutattuk ki: a) in vitro teszt tengerimalac ileumszegmensén:10 ng - 50 ug koncentrációban Schild, 1947 Brit. J. Pharm 2 197-206 módszere szerint és antagonistaként LTD4-vel szemben kisebb, mint 10~4-nál. b) in vivo tengerimalac tüdőműködési teszt Austen and Drazen szerint (1974. J. Clin. Invest 53 1679— 1685) 0,05 ug - 5 mg/kg intravénás dózis-szintnél. c) módosított Hexheimer teszt (Journal of Physiology London 117 251 (1952), 25-200 mg/kg dózisnál. A Hexheimer teszt LTD4-által előidézett hörgőgörcsön alapszik, tengerimalacon, amely hasonlít az emberben kiváltott asztmás rohamhoz. A vegyületek gátolják a leukotriének képződését is, ezt mutatja abban a tesztben mutatott hatásuk, melyet Harvey és Osborne, a Journal of Pharmacological Methods 9 147-155 (1983) irodalmi helyen írtak le. A technika állásához tartozó 2058785 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert pl. a 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-metil-fenoxi)-propoxi)-benzoesav. Ezt az összehasonlító anyagot tengerimalac ileum-teszttel vizsgáltuk. A teszt során a vegyület IC50 értéke 18 mikrontól. A találmány szerint előállított vegyületek ICS0 értéke mikromólban a következő: 5. példa szerinti vegyület 0,2 6. példa szerinti vegyület 0,2 11. példa 1. vegyülete 0,45 11. példa 2. vegyülete 0,4 Látható tehát, hogy a technika állásához képest hatásosabb vegyületeket állítottunk elő. Ennek megfelelően a vegyületeket olyan betegségek gyógykezelésére alkalmazhatjuk, amelyekben a leukotriének hatása érvényesül. Ide tartoznak az akut túlérzékenységi betegségek, a tüdő-rendszer allergiás reakciói, amelyeknek során a hörgő görcseit a leukotriének okozzák, pl. az allergiás tüdőrendellenességek, mint pl. a külső asztma és ipari asztmák, pl. farmer tüdő és „Piegon Francier" tüdő, más gyulladásos betegségek, melyek akut és krónikus fertőzőbetegségekkel kapcsolatosak, pl. az allergiás bőrbetegségek, rendellenes elhelyezkedésű és atópiás ekcémák, a pikkelysömör, a kontakt túlérzékenység és angioneurotikus ödéma, a bronchitis és cisztás fibrózis, valamint a reumás láz. A vegyületeket különböző módon adagolhatjuk, pl orálisan vagy rektálisan, inhalálással, topikálisan vagy parenterálisan, pl. injekciózás útján és általában gyó-. gyászati készítmény formájában használjuk. A találmány kiterjed ezen gyógyászati készítmények ismert módon történő előállítására, általában legalább egy hatóanyagot keverünk össze gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval. Rendszerint a hatóanyagot keverjük vagy hígítjuk a hordozóval és/vagy bezárjuk egy hordozóba, amely pl. lehet kapszula, zacskó, papír vagy más tartóanyag. Ha a hordozó hígítóként szolgál, lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú és szolgálhat segédanyagként vagy oldószerként, a hatóanyag közegeként. így a készítmény előállítható tabletta, ostya, zacskó, elixir, szuszpenzió, aeroszol formájában, szilárd vagy folyékony közegben. Előállíthatunk pl. leg- ' feljebb 10% hatóanyagot tartalmazó kenőcsöt, kemény vagy lágy zselatin kapszulát, kúpot, injekciós oldatot, szuszpenziót és sterilen csomagolt porokat. Az inhalálás adagolási mód esetében aeroszolt, permetezőt és gőzölőedényt is használhatunk. A megfelelő hordozókhoz tartoznak a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, a keményítők, gumiarábikum, kalciumfoszfát, alginátok, tragantméz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
