192056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrazolin-számazékok előállítására

1

2

192.056

A találmány tárgya eljárás az új(I) általános képletű, gyógyászati hatással bíró vegyületek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint előállított vegyületekhez legközelebb álló ismert vegyületek az 1 902 304. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban ismertetett fenilcsoporltal helyettesített benzil-tetrazolok. Ezek a vegyületek gyulladásgátló, lázcsillapító és analgetíkus hatásúak. Nem tulajdonítanak azonban ezeknek a vegyiileteknekleukotrién-antagonistahatást Az (1) általános képletben

Rí jelentése (1-4 szénatomos)alkil-jj?— csoport,

0

R2 jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport,

R3 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, p értéke 0 vagy 1,

Z jelentése 1 Btetrazol-5-íl-csoport.

Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati hatással bírnak. Az (1) általános képletnek egyébként megfelelő, de Zhelyettesítőként cianocsoportot tartalmazó vegyületek az (1) általános képletű aktív vegyületek előállításának köztitermékei.

„1-4 szénatomos alkilcsoport” megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú telített szénliidrogén csoportokat értünk, ezek a következők lehetnek: metil-, etil-, propik, izopropil-, butil-.izobutil- és terc-butil-csoport.

,,1-4 szénatomos alkiléncsoport" megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomos csoportokat értünk, például -CHj-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -G(CH3) (CjH5)-. -CH(C3H7--CHj-CHj—, -CHCCHjj-CHj-, -CH(CH3)-CH (CHj>, -CKCîHsj-CHj-, -(CHjjj-, -CH(CH3) -CHj-CHj- és -CHj-CHíCJ^j-CHj- csoportokát.

Előnyösek azok az(l) általános képletű vegyületek ahol R| jelentése acetilcsoport és Rj jelentése propilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek az 1 - - 2-hidroxi-3-propil-4-(4-( 1H -tetrazol-5-il-metil)-benziloxi)-fenilj-elánon, l-{2-hidroxi-3-propil-4- (4-(3-(l Btetrazol-5-i))-propil)-benziloxij -fenilj-etanon, I-(_2-hidroxi-3-propil-4-(4-(lH-tet- razol-5-il-tio-metil)-benzi)-oxi)-fenil}-e tanon, l-(2-hidroxt-3-propil-4-{3-(lH-tetrazoI-5-iJ -tio-metil)-benziloxi)-fenil J-etanon, 1-^ 2-hidroxi-3-propil-4-| 4-(2-lH- tetrazol-5-il-tioyetil)-ÓenziJooxiJj-fenilj-etanon és az 1- { 2-hidroxi-3-propi!-4- ( 4-(3-( 1 H-tctrazol-S-il-tlo)propll-benziloxij-fenilj-etanon.

A legelőnyösebb vegyületek az 1-j 2-hidroxi-3-propil-4-j1’ 4-(3-( 1 H-tetrazol-5-il)-propil)

• benziloxi -fenil -etanonésaz

1-12-hidroxi-3-propil-4J 4-(2-(l H-tetrazol-5-il-tio)-etil)-benziloxi -fenilj-etanon.

A találmány trágya eljárás a Z helyettesitőként tétrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás szerint valamely, Z helyettesítőként cianocsoportot tartalmazó, az (1) általános képletnek egyébként megfelelő vegyül etet valamely azidionforrásul szolgáló vegyülettel re agái tatunk, előnyösen ammóniumionforrás jelenlétében. A reagáltatást előnyösen alkálifém-aziddal, például nátrium-aziddal végezzük, ammónium-halogenid, például ammónium-klorid jelenlétében. A reagáltatást végezhetjük közömbös oldószer jelenlétében. Azokat a vegyül eteket, amelyek képletében p értéke 1, előnyösen 60-90°C-on, oldószerként dioxánt alkalmazva állít5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

juk elő, amelyek képletében p értéke 0, előnyösen 80-100°C-on,. oldószerként dimetil-formamidot (DMF) alkalmazva állítjuk elő.

A Z helyettesítőként cianocsoportot tartalmazó az (I) általános képletnek egyébként megfelelő köztitermékeket (II) általános képletű vegyületek - ahol a helyettesítők jelentése az (I) általános képletre megadott - alkálifém-cianiddal vagy -tiocianáttal szerves oldószeres közegben 0—80 C hőmérsékleten való reagáltatásával állítjuk elő. A reagáltatást előnyösen szobahőmérsékleten dimetil-szulfoxidban (DMSO) hajtjuk végre.

A (II) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületek (2) általános képletű vegyületekkel szerves oldószeres közegben, 40-120°C-on, bázis jelenlétében való re agái tatásával állíthatjuk elő. Előnyös oldószerek a ketonok, például a metil-etil-keton (MEK) vagy a metil-izobutil-keton (M1BK).

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös előállítási módját az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. (A képletekben n értéke 1 -4).

Az (I) általános képletű vegyületek 1 vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Az R3 csoportban egy vagy több optikailag aktív szénatom lehet, így számos enantiomer és diasztereoizomer lehetséges, melyek elegyét szokásos eljárásokkal választhatjuk szét.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, farmakológiailag aktívak, leukotrién-antagoisták, mint az a következő vizsgálatokból kitűnik;

In vitro vizsgálatot végeztünk 10 ng - 50 ug koncentráció közötti vizsgálandó vegyülettel tengerimalacileumdarabokonSchild(Brit-J. Pharm., 2,197-206 (1947) eljárása szerint. (A következő példák farmakológiailag aktív vegyületeinek LTD4-gyel szembeni ICJ0 értéke 10~5 mól/l-nél kisebb.)

In vivo tengerimalac tüdőfunkcióvizsgáiatot végeztünk Austen és Drazen(J.Qin. Invest., 53, 1679-1685 (1974) módszere szerint, a vegyületeket 0,05 ug -5,0 mg/kg dózisban, instravénásan beadva.

Módosítót „Herxheimer” tesztet végeztünk 25- 200 mg/kg dózis alkalmazásával. A „Herxheimer" teszt tengerimalacban kiváltott allergiás hörgőgörcsön alapszik, mely igen jól hasonlítható az ember asztmás rohamához. A hörgőgörcsöt okozó mediátorok igen hasonlóak a szenzitíwé vált emberi tüdőszövetekből antigén inger hatására felszabaduló mediátorokhoz. A találmány szerint előállított vegyületek vizsgálatára alkalmazott módosított teszt szerint az állatokat 30 perccel azelőtt, hogy az antigén ingernek kitennénk őket 0,5 mg/kg i.p. hisztamin-antagonista hatású anyaggal, mepyraminnal, előkezeljük. E módosítás a hisztaminhatás megszüntetése révén a leukotriénhatás jobb felfedését teszi lehetővé.

A vizsgálatok bizonysága alapján a találmány szerint előállítót vegyületek terápiás célra alkalmasak olyan betegségek esetén, melyek a leukotriénekkel kapcsolatosak. Ezek közé tartoznak a tüdő allergiás reakciói, melyekben - úgy vélik - a leukotriének a hörgőgörcsöt kiváltó mediátorok, például allergiás eredetű tüdőrendellenességek, mint az exogén asztma, az ipari asztmák, mint a „farmer tüdő” és a „galamb kedvelő tüdő”, valamint egyéb gyulladásos rendellenességek, például az akut vagy krónikus fertőzésekkel kapcsolatos betegségek, mint az allergiás bőrbetegségek, ectopiás és atopiás ekcémák, pszoriázis; cisztás fibrózis és reumás láz esetén.

2