192052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192.052 2 fey 300 mg 4-metil-3-(5’-(3’-etil-T,2\4’-oxadiazol)iJ) ßkarbolin-6-karbonsav-dimetil-amidot kapunk, amelynek az olvadáspontja: 268~272°C. Hasonlóképpen állítjuk elő ßkarbolin-3-karbonsav- 6-karbonsav-etilészterből a3-(5’-(3’'eOl-r,2’,4’-oxadiazol)-il>^-karbolin-6-karbonsav-etilésztert, amely 330 °C fölött olvad (bomlás). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyüle to ke t * 3-(5’-(3’-etil- r,2’,4’-oxadiazol)-il-ß karbolin-6-karbonsav-N,N-dimetil-amid 3-(5’-(3’-etÍÍ-Í’,2’,4’-oxadiazol)-il) -ß-karbolin-6-karbonsav-piperidid, olvadáspont: 291-295°Cés 3-(5’-(3’-etil-r,2’,4’-oxadiazol)-il) -4-metil- ßtorbolin- 6-karbonsav-piperidid, olvadáspont : 243—245°C. 12. példa 280 mg 6-N,N-dimetil-karbamoil-4-metil -ß-karbolin-3-karbonsavat 15 ml dimetil-formamidban feloldunk. Az oldatot -5°C-ra lehűtjük, majd először 0,14 ml trietil-amint és ezt követően 0,096 ml klór-hangyasav-etilésztert csöpögtetünk hozzá. Ezután az elegyet 5 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0,1 ml piperidint adunk hozzá 1 ml dimetil-formamidban. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután bepároljuk, a maradékot megosztjuk metilén-klorid és híg ammónium-hidroxid-oldat között, a szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, végül a maradékot kovasavgélen metilén-klorid és etanol 10:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 50 mg 6-N,N-dimetil-karbamoil-4-metil -fi karból in- 3- karbonsav-piperidint kapunk. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 6-piperidinokarboniI-ßkarbolin-3-karbonsav-piperididet, amelynek az olvadáspontja: 267—269 C 13. példa 320 mg 5-bróm-/3-karbolin -3-karbonsav-etilésztert 6 ml benzilalkohólban szén-monoxid atmoszférában 110°C-ra melegítünk 0,27 ml tributil-aminnal. Ezután hozzáadunk 76 mg palládium-bísz(tri-o-tolil-foszfin)dikloridot és az elegyet szén-monoxid atmoszférában 4 órán át melegítjük. Ezután újabb 38mg-os katalizátor mennyiséget adunk hozzá és egy órán át 110°Con melegítjük szén-monoxid atmoszférában. Ezt követően szárazra pároljuk, majd dimetil-formamidban felvesszük és a katalizátort kiszűrjük. Bepárlás után a maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 10:1,5 arányú elegyével mint eluálószerrel kromatografáljuk. Etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 94 mg 5-benzil-oxí-karbonil -ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja: 150-155° C. 14. példa A 4. példában leírt módon eljárva állítjuk elő 3-etoxi-karbonil-ßkarbolin -5-karbonsavból a savkloridon keresztül (a kiindulási anyag előállítását a B) példa ismerteti) az 5-pípendino-karbonil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert, amely olajszerű anyag. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű, szubsztituált fi karbolin-származékok előállítására - a képletben R3 jelentése (VII) általános képletű oxadiazolílcso port, ahol R* 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy -COOR6 általános képletű csoport, ahol R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy általános képletű amidcsoport, ahol R7 és R8 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy pedig együttesen piperidinogyűrűt alkot, R4 hidrogénatomot, legfeljebb 3-szénatomos alkilcsoportot vagy —CH2OR9 általános képletű csoportot képvisel, ahol R9 legfeljebb 3-szénatomos alkilcsoportot jelent és rA jelentése —COOR10 általános képletű csoport, ahol R10 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoportot vagy benzilcsoportot képvisel, vagy általános képletű csoport, ahol X oxigénatomot jelent és R11 és R11 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szén atomos alkenilcsoportot képvisel vagy a nitrogén a tómmal együtt pirrolidinocsoportot vagy olyan 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely további egy-egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, Jiol a második nitrogénatom metil- vagy fenücsoporttal lehet helyettesítve vagy X kénatomot jelent és R11 és Rl 2 a nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot alkot és az rA csoport 5- vagy 6-helyzetű lehet — azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű, szubsztituált /3-karbolin-származékot - ahol Rs és R4 a fenti jelentésű és Hal bróm- vagy jódatomot képvisel - szerves bázis jelenlétében szén-monoxiddal és egy R10 OH általános képletű alkohollal, ahol R10 1-4 szénatomos alkil-, benzil-, 2-4 szénatomos alkenil-vagy 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoportot jelent, reagáltatunk és így az RA csoport helyén -COOR10 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy b) egy (ül) általános képletű, szubsztituált ß-karboün-származékot - ahol R3 és R4 a fenti jelentésű — egy NHR11 R12 általános képletű primer vagy szekunder aminnal, ahol R11 és R12 a fenti jelentésű, reagáltatunk és így az RA csoport helyén -OONR11 R12 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy c) egy (IV) általános képletű, szubsztituált ß-karbolin-3-karbonsavat - ahol RA és R4 a fenti jelenté-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
