192039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben szubsztituált 4-hidroxi-metil-pirrolidinonok előállítására
1 2 2. példa 1 -(p-Fluor-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on 4,0 g (16 mmól) 1 -(p-fluor-benzil)4-etoxi-karbonil-plrrolidin-2-ont 60 ml tercier butanolban oldunk, és 1,5 g nátrium-bór-hidridet adunk az oldathoz. A reakcióeíegyet forrásig hevítjük, és egy óra alatt apránként 12 ml vízmentes metanolt adunk a reakcióelegyhez. Újabb egy óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel hígítjuk, a cím szerinti vegyületet diklór-metánnal kirázzuk, és a feldolgozást az 1. példában leírtak szerint végezzük el. így 121-122 °C olvadáspontú, 2,5 g súlyú tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk, ami a nyers észterre vonatkoztatva 72%-os kitermelést jelent. Az észtert a következőképp állíthatjuk elő: 7 g (54 mmól) itakonsavat és 6,8 g (54 mmól) 4- -fluor-benzil-amint 50 ml vízzel visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forralunk. Végül a reakcióelegyet 10%-os nátrium-hidroxid oldattal határozottan lúgossá tesszük, a vízben oldhatatlan részeket etil-acetáttal kirázzuk, és a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. A további feldolgozás az 1. példában leírtak szerint történik. így világos barna kristályokként kapjuk a megfelelő karbonsavat (olvadáspontja: 152—153 °C), amit az 1. példa szerint észterezünk. Az alább felsorolt végtermékek az ugyancsak felsorolt karbonsavakból a fenti eljárás segítségével kaphatók: 1 -Benzil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja: 63—64°C)‘, az l-benzil-4-karboxi-pirrolidin•2-onból (olvadáspontjául 44—146 °C). l-(p-Metoxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (forráspontja 0,1 tormái: 188—190 °C), az l-(p-metoxi-benzíl4-karboxí-pirrolidin-2-ónból (olvadáspontja: 158-159 °C), l-(m-Metoxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (forráspontja 0,1 tormái: 165—168 °C), az l-(m-metoxi-benzil)4-karboxi-pírrolidin-2-ónból (olvadáspontja: 112-113 °C). l-(p-Metil-benzil)4-hidroxi-metilj>irrolidin-2-on (forráspontja 0,1 tormái: 165—168 °C), az l-(p-metil-benzil)4-karboxi-pirrolidin-2-onból (olvadáspontja:, 156—157°C). 1 -(p-Klór-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja 77-78 °C, forráspontja 0,1 tormái: 162—165 C), az l-(p-klór-benzil)4-karboxi-pirrolidin-2-onból (olvadáspontja: 160—161 °C). 1 -(m-T rifluor-metil-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (forráspontja 0,1 tormái: 95-96 °C), az l-(m-trifluor-metil-benzil)4-karboxi-pirrolidin-2-ónból. l-(a-Metil-benzi!)4-hidroxi-metil-pirroIidin-2-on (forráspontja 0,1 tormái: 146-147 C), az l-(a-metil-benzil)4-karboxi-pirrohdin-2-onból (olvadáspontja: 180—181 °C). l-(a-Metil4-metoxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (forráspontja 0,1 tormái: 170-172 °C), az 1- ■(a-metil4-metoxi-benzil)4-karboxi-piiTolidin-2-onból (olvadáspontja 165-166 °C), l-(Pirid-3-il)-metil4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (forráspontja 0,1 tormái: 178-182 °C), az l<pirid-3- -il)-metiI4-karboxi-pirroíidin-2-onbóI. 1 -(Pirid4-il)-metil4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja: 79—80 °C), az 1-(pirid4-il)-metil4--karboxi-pirrolidin-2-onból. 1 -(Pirid-2-il)-metil4-hidroxi-metilmirrolidin-2-on (forráspontja 0,1 tormái: 160-163 C), az 1 -(pirid-2- -il)-metil4-karboxi-pirrolidin-2-onból. l-(3-Benzrl-oxi4-metoxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, olaj. l-(3-Metoxi4-benzil-oxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, olaj. l-(4-Benzil-oxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2- -on (olvadáspontja: 104-105 °C). l-(4-Hidroxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja: 150—152 °C). 1 -(3 -Metoxi4-hidroxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja 99—101 °C). 1 -(3 -Hidroxi4-metoxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja: 128 °C). l-(2-Klór-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja: 84—86 °C). Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: A példa Tabletták tablettánként Hatóanyag 100 mg Porított tejcukor 140 mg Kukoricakeményítő 240 mg Polivinil-pirrolidon 15 mg Magnézium-sztearát 5 mg 500 mg A finoman elporított hatóanyagot, tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét egymással elkeverjük. Az elegyet szitáljuk, a polivinil-pirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük, gyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot, a kukoricakeményítő maradékát és a magnézium-sztearátot szitáljuk és egymással elkeverjük. Az elegyet a megfelelő alakú és méretű tablettákká préseljük. B példa Tabletták tablettánként Hatóanyag 80 mg Kukoricakeményítő 190 mg Tejcukor 55 mg Mikrokristályos cellulóz 35 mg Polivinil-pirrolidon 15 mg Nátrium-karboxi-metil-keményítő 23 mg Magnézium-sztearát 2 mg 400 mg A finoman elporított hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcul rot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinil-pirrolidont egymással elkeverjük, az elegyet átszitáljuk, és a kukoricakeményítő maradékával és vízzel granulátummá dolgozzuk fel, amit szárítunk és átszitálunk. Ehhez az elegyhez adjuk a nátrium-karboxi-metil-keményítőt és a magnézium-sztearátot, az elegyet elkeverjük, és megfelelő méretű tablettákká préseljük. C példa Ampullák a) Hatóanyagoldat l-Benzil4-hidroxi-metll-pirrolidin-2-on 100 mg 192.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
