192039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben szubsztituált 4-hidroxi-metil-pirrolidinonok előállítására
1 2 A találmány tárgya az 1 -es helyzetben szubsztitu<lt, új 4 -hidroxi-metiJ-pirrolidinon-származékok előállítására, és az ezeket a vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az új vegyületek állatkísérletben alkalmasnak bizonyultak a beszűkült cerebrális teljesítőképesség formáinak csökkentésére, illetve megszüntetésére. Mint szerkezetileg hasonlóan felépített nootropica az irodalomból már ismert az 1 -karbamoil-metil-pirrolidin-2-on (Pirazetam), az l-(p-metoxi-benzoil)-pirrolidin-2-on (Anirazetam) és az l-karbamoil-metil-4- -hidroxi-pirrolidin-2-on (Oxirazetam), lásd B.J.R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), P.L, Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415/1950). Meglepő módon azt találtuk, hogy a molekulán belüli viszonylag csekély változás az ismert nootropica hatását lényegesen javítja. A találmány tárgya az (1) általános képletű, új, az 1-es helyzetben szubsztituált 4-hidroxi-metil-pirrolidinon-származékok előállítása, a képletben Rí hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2 adott esetben 1—2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, benzil-oxi- vagy hidroxicsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot jelent. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben szubsztituálatlan vagy metoxicsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport van. Az új vegyületeknek aszimmetriacentruma van, és ezért racemátokként nyérhetőek. Ezeket a racemátokat azonban a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal való észterezéssel a megfelelő optikailag aktív észterekké átalakíthatjuk, amiket végül optikailag aktív végtermékké szappanosíthatunk el. A találmány szerinti eljárásban köztitermékként a (II) általános képletű, új savakat és észtereket használjuk, a képletben R) hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R, 1—2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, benzil-oxivagy hidroxicsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot jelent, és R karboxicsoportot vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű, új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (11$) általános képletű pirrohdinon-4-karbonsavésztereket - a képletben Rj és Ra jelentése a fenti — komplex alkálifém-bór-hidriddel szelektíven redukáljuk. ij A szelektív redukciót a komplex alkálifém-bór-hidridekkel úgy végezzük el, hogy az amidfunkció .a gyűrűben megmaradjon. A redukcióhoz oldószerként szolgálhatnak $ kis szénatomszámú, adott esetben vizes alkoholok, így a metanol vagy a butanol. A reakcióhőmérséklet —5 °C és az alkohol forráspontja között van. A köztitermékként használt (II) általános képletű savakat és észtereket ekvimoláris mennyiségű itakonsavból és a megfelelő aminokból állítjuk elő, adott esetben az ezt követő észterezéssel, az (A) reakcióvázlat szerint. Az (A) reakcióvázlatban R3 kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Esetenként az is lehetséges, hogy (III) általános képletű itakonsavészterből indulunk ki, és ezt a kívánt aminokkal közvetlenül reagáltatva a (II) általános képletű észtereket nyerjük, A pirrolídinon-karbonsavvá való gyűrűzárásos addíciót forrásban levő vízben vagy oldószer nélkül hajtjuk végre, célszerűen közömbös védögáz, például nitrogén alatt, 100—150 °C közötti hőmérsékleten. A fent leírt eljárással például a következő végterméket állíthatjuk elő: l-benzil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(2-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(3-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, 1 -(3,4-dimetoxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-rnetil-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-klór-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(2-klór-benzil)-4-hdiroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-fluor-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(3-trifluor-metil-benzil)-4-hidroxi-metiI-pirrolidin-2-on, l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(3-metoxi-4-hidroxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(2-metil-4-klór-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(a-melil-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(a-rnetil-4-rnetoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-piridil-(2)-metil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-piridil-(3)-metil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-piridil-(4)-metil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, 1 -(4-hidroxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on. Az új pirrolidinon-származékok, állatkísérletekben vizsgálva, a beszűkült cerebrális teljesítőképesség formáit megszüntetik, illetve csökkentik. Az új vegyületeknek legfeljebb 2 g/kg dózisban (egyszeri, szájon át történő alkalmazásban) nincs akut toxicitásuk (14 napos utómegfigyelés) az egereken végzett- tájékoztató tűrőképesség! vizsgálatok szerint. Ezeknek az új vegyületeknek állatkísérletekben kiváló hatásuk van a spontán felismerési képességekre, így a kísérletesen beszűkített tanulási- és emlékezési folyamatokra. A rövid idejű emlékezés beszűkítésével, illetve a rövid idejű emlékezés tartalmának a hosszú idejű emlékezésbe való átmenetének gátlásával végzett kísérletekben, amit muszkarinszerű cholinerg antagonista adásával értünk el (Scopolamin 0,6 mg/ /kg i.p., lásd Psychopharmacology 78, 104-111 /1982/), ezek az új vegyületek képesek voltak a farmakológiailag indukált verebrális elégtelenséget ellensúlyozni, illetve megszüntetni. A patkányok tanulási képessége aktív kikerülési idomításban (J. Pharmacol. Methods 8, 255—263 /1983/) éppen úgy megjavult, mint új környezethez a spontán hozzászokásuk, illetve vizsgálódó, tájékozódási aktivitásuk. Az új pirrolidinon-származékokat hatásukban összehasonlítottuk más szerkezetű pirrolidinon-származékokkal, amelyeket a cerebrális elégtelenség, az agyi eredetű psychodrom, a trauma utáni és az alkoholos agykárosodás stb. esetében a humán gyógyá-192.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
