192028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-észter-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cefalosporin-észter-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik, valamint a fenti vegyületeket ható anyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R2 jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos aliciklusos alkilcsoport, vagy 3—6 szénatomos alicildusos alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport. A szabad sav formájában lévő (I) általános képletű vegyidet j azaz a 70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[ ( [ 1 -(2-dímetíl-amino-etil)-1 H-tetrazol-5il]-tioí-metil]-cef-3-ém-karbonsav, közismert nevén cefotiam, melyet a leírásban a továbbiakban (II) képletű vegyületként említünk — a 4080498. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A (II) képletű vegyületet orális alkalmazás melletti felszívódásának javítására egyenes vagy elágazó szénláncú 1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-észterré alakították, például a 4189479. sz. amerikai egyesült államokbeli vagy a 77690/1982. számú japán közrebocsátási iratban leírtak szerint. A fenti észterek felszívódása és stabilitása azonban még mindig nem kielégítő. A (II) képletű vegyület különböző észterszármazékait vizsgálva megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik kielégítő mértékben abszorbeálódnak a gyomor-bél-rendszerből, a felszívódás után (II) képletű szabad sav formájában gyorsan bekerülnek a véráramba, és ott magas vérszintet biztosítanak. Az (I) általános képletű vegyületek olyan orálisan alkalmazható, széles spektrumú antibiotikumok, amelyek nemcsak Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben mutatnak jelentős gátlóhatást, hanem a rezisztens törzsekkel szemben is. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek vízoldékonysága és abszorbeálódóképessége jelentős mértékben fokozódik sóvá alakításuk következtében, ugyanakkor elválasztásuk és formálásuk is könnyebbé válik, és stabilitásuk is fokozódik. Az (I) általános képletben Rí jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport, illetve az R2 jelentésére definiált rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 3-12 szénatomos alicikluros alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos aliciklusos alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport kifejezésekben előforduló rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkilcsoportot- például metil-, etil-, propil-, izopropíl-csoportot — értünk. Az Rj jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos aliciklusos alkilcsoport kifejezésben előforduló 3—12 szénatomos aliciklusos alkilcsoport alatt 3—12 szénatomos telített áthidalatlan (monociklusos) aliciklusos alkilcsoportot — például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil-, ciklodecil-, cikloundecil-, ciklododecilcsoportot vagy egyéb hasonló csoportot —, vagy 4—12 szénatomos áthidalt aliciklusos alkilcsoportot - például biciklo(2.2.1]heptil-, biciklo[3.2.1]oktil-, biciklo[3.- 3.1)nonil-, triciklo[jVî I 3.1]nonil-, triciklo[3.3.2.l1>*)undecil-, adamantilcsoportot vagy egyéb hasonló csoportot — értünk. Az R2 jelentésére megadott 3—6 szénatomos aliciklusos alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportban a 3-6 szénatomos aliciklusos alkilcsoport szubsztituens 3—6 szénatomos, telített, áthidalatlan (monociklusos) aliciklusos alkilcsoportot — például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoportot vagy egyéb hasonló csoportot — jelent. Az R2 jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített 3—12 szénatomos aliciklusos alkilcsoportban egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoport szubsztituens lehet. Rí jelentése előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R2 előnyösen 3—12 szénatomos telített, áthidalatlan (monociklusos) aliciklusos alkilcsoportot jelent, ami egy vagy két egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Még előnyösebben R2 ciklopentil-, ciklohexil-, 2-metil-ciklohexil-, 3-metiI-ciklohexil-, cikloheptil-, ciklododecil- vagy 5-metil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-esoportot jelent. Mivel az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, savakkal savaddíciós sókká alakíthatók. Általában 1 mól (I) általános képletű vegyület 1 vagy 2 mól savval képez sót. A sóképzéshez előnyösen olyan savakat használunk, amelyek penicillinekkel és cefalosporinokkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek, például szervetlen savakat — így sósavat, kénsavat, foszforsavat —, vagy szerves savakat — így maleinsavat, ecetsavat, citromsavat, borostyánkősavat, borkősavat, almasavat, malonsavat, fumársavat, benzoesavat, mandulasavat, aszkorbinsavat vagy metánszulfonsavat. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek a mono(hidrogén-klorid)- és di(hidrogén•klorid)-sók. Legelőnyösebb a di(hidrogén-klorid)só. Az (I) általános képletű vegyületeknek vagy sóiknak amino-tiazolil-csoportja tautomer formában, azaz imino-tiazolinil-csoport formájában is létezhet. Mivel az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak a cefém-váz 4-es helyzetű észtercsoportjában egy aszimmetriás szénatom van, két optikailag aktív formájuk létezik, a D- és az L-izomer forma. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat általában racém formában használjuk, de a tiszta D- vagy L-izomerek, illetve az izomerek elegye is használható. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik jól abszorbeálódnak a gyomor-bél-rendszerből, és az abszorpciót követően a 4-es helyzetben lévő észterezett karboxilcsoport észterező csoportja azonnal hidrolizál a szervezetben lévő enzimek hatására. A hidrolízis eredményeként felszabadul a biológiailag hatásos (II) képletű szabad sav. A (II) képletű vegyület az [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 14, 557—568 (1978)] irodalmi helyen leírtak szerint erős antibakteriális hatással rendelkezik. Eszerint a (II) képletű vegyület Gram-pozitív baktériumok — például Staphylococcus aureus - és Gram-negatív baktériumok - például Escherichis coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis és Proteus morganii — ellen is jelentés antibakteriális hatást mutat. Mivel az (l) általános képletű vegyületek és sóik orális alkalmazás esetén a (II) képletű vegyületet te192.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
