192028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-észter-származékok előállítására
1 2 C-CHjN). 3,72 és 3.92 (2ÍI, ABq, J=18Hz, 2-H2), 4,30 (2H. b.s. 3-CIIj), 4,2-5,0 (MI, m, /b/), 4,78 (2H, t, J--6Hz, C-CH2N), 5,16 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,76 (1H, d.d, J=5 és 8Hz, 7-H), 6,66 (1H, s, tiazol 5 H), 6,80 (1H, q, J=6Hz, O-CH-O), 9,22 (1H, d, J= ■8Hz, CONII), 9,3 (b), 1 1,5 (b). Elemanalí/.is eredmények a C27H37N9O7S3 x x 2 HC1 x 3 ll2 0 összegképlet alapján: számított: C: 39,41, H: 5,51, N: 15,32%, talált: C: 39,42, H: 5,60, N: 15,09%. 4.1. példa (a) l-Jód-eti!-3,3,5-trimetiI-ciklohexil-karbonát előállítása 250 ml aeetonitrilt 50 °C-ra melegítünk, és 38 g nátrium-jodidot oldunk benne, majd hozzáadunk 14 g l-klór-etil-3,3,5-trimetil-ciklohexil-karbonátot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, 250 ml jeges vízbe öntjük és 2 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 150 ml 5%-os vizes nátrium-tiofoszfát-oldattal, 300 ml vízzel és 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, a megadott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk. A cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) 5 2,25 (3H, d, J=6Hz, I-CH(CH3)-0), (b) l-(3,3,5-Trimetil-cikloliexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-7í3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- [f[2-(2-dimeti]-amino-etil)-lH-tetrahol-5-il]-tio^-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát előállítása 5,6 g kálium-7/3-[2-(2-amino-tiazoI-4-íl)-acetamido]-3-[í[ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-l H-tetrazol-5-il]-tio3-metil]-cef-3-ém-4-karboxilátot 80 ml dimetil-acetamidban oldunk és az oldatot —5 °C-ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben egyszerre hozzáadjuk az (a) lépés szerint előállított 1 -jód-etil-3,3,5-trimetil-ciklohexil-karbonátot. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 300 ml etil-acetát és 200 ml jeges víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 x 150 ml jeges vízzel és 3 x 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz izopropil-étert adunk. A kapott fehér port szűrjük, izopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk, IR-spektrum (KBr) era'1:1780,1760,1680, 1620, 1525,1460, 1380,. NMR-spektrum (Varian EM-390, 90 MHz, CDCI3) 5: 0,55-2,3 (16H, m), 1,56, 1,60 (3H, mind d, J=6Hz), 2,26 (6H, s), 2,76 (2H, t, J=6Hz), 3,5 (2H, s), 3,70 (2H, in), 4,13-4,53 (3H, m), 4,94, 4,96 (1H, mid d, J=4,5 Hz), 5,33 (2H, b.s), 5,86 (1H, m), 6,26 (1H, s), 6,95 (1H, m), 7,98, 8,05 (1H, mind d, J=9Hz). Elemanalízis eredmények a C3oH43N907S3 öszszcgképlet alapján: számított: C: 48,83, H: 5,87, N: 17,08%, talált: C:48,71, H: 5,85, N: 17,05%. 5.1. példa (a) 1-Jód-propil-ciklopentil-karbonát előállítása 3,11 g 1-klór-propil-ciklopentil-karbonát és 6 g nátrium-jodid 40 ml acetonitrillel készült oldatát 60 °C-on 60 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott maradékot 100 ml éter és 100 ml víz között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, és egymás után 50 ml 5%-os nátriumtioszulfát-oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva cím szerinti terméket kapunk, olajos anyag formájában. (b) 1 -(Ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-7j3- -[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[£[l-(2--di-metil-amino-eti))-lH-tetrazol-5-il]-ti<j}-metil]--cef-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása 1,2 g kálium-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[|[l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]- tio^-metil]-cef-3-ém4-karboxilát 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben, egyszerre hozzáadjuk az (a) lépésben leírtak szerint előállított 1-jód-propil-ciklopentil-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 5 percen át erőteljesen keverjük, majd hozzáadunk 20 ml 2 n éteres hidrogén-klorid-oldatot. 5 percen át keverjük az elegyet, majd 150 ml étert adunk hozzá és a felső fázist dekantálással elválasztjuk. A fenti műveletet kétszer megismételjük. A kapott nyúlós anyagot 20 ml 0 1 n sósavoldatba oldjuk, és az oldatot Diaion MCI1* Gel CHP 20P töltetű oszlopon (150—300 /U, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatografáljuk, az eluálást egymás- után 10% akrilsavnitrilt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal és 40% akrilsavnitrilt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és liofílizáljuk. 0,2 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. IR-spektrum (KBr) cm’1:1780,1760,1680,1620, 1530 1380 1320 NMR-spektrum (DMSO-d6) 5:0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,1-2,1 (10H, m), 2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,92 (1H, ABq, J=18Hz), 4,26 és 4,52, 4,33 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, b), 5,14, 5,17 (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,76 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,69, 6,76 (1H, mind t, J=5Hz), 9,24, 9,28 (1H, mind d,J=8Hz). Elemanalízis eredmények a C^H^NjO-jSj x x 2 HCl x 2,5 H2 O összegképlet alapján: számított: C: 39,85, H: 5,45, N: 15,49%, talált: C: 39,68, H: 5,35, N: 15,55%. 5.2. példa Az 5.1. példában leírtak, szerint eljárva állítjuk elő az Rí helyén etilcsoportot és R2 helyén ciklohexílcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet. IR-spektrum (KBr) cm'1:1780,1755,1680,1625, 1530,1445,1380. 192.0ÍJ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
