192023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-dihidro-5-(helyettesített fenil)-4,4-(kétszeresen helyettesített)- 3H-pirazol-3-onok előállítására
1 ro- 5-(4-(4,5,6,7- te trahidro-1 H-benziinidazol-1 -il)- fenil)-4,4-dinietil-3H-pirazol-3-on, kristályos, szilárd anyag, op.: 245-246°C. 2,4-dihidro-5-(4-(í,4-dioxa-8-azasprio(4,5)dekán-8-i])-fenil)-4,4-diine til-3 H-pirazol-3-on, kristályos, szilárd anyag, op.: 163,5-165,5 ÖC, 2,4-dihidro-5-(4-(l H-l,2,4-triazol-l-il)-fenil)-4,4- dimetil-3H-pirazo]-3-on, kristályos, szilárd anyag, op.: 158-160°C, és 2,4-dihidro-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,4 -dimetil-3H-pirazol-3-on, kristályos, szilárd anyag, op. 193-194°C. 6. példa 2,4-dihi dro- 5-(4-( 1 H-i midazol-1 -il)-fenil)4- me til-4-etil -31Fpirazol-3-on 3,8 g alfa-metil-alfa-etil-béta-oxobéta-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-propionsav-metil-észter, 2,0 g hidrazin-hidrát és 25 ml etanol elegyét 20 órán át forraljuk. Utána az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot dietiléter és víz kétfázisú elegyével kezeljük. Az oldatlan szilárd anyagot kiszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon, kristályos, szilárd anyag formájában 2,7 g terméket kapunk, op. : 86—88°C. A jelen találmány szerinti vegyületek mint kardiotonikus szerek hasznosságát azzal szemléltethetjük, hogy hatásukat ismert farmakológiai vizsgálatokkal kimutatjuk, például oly módon, hogy pentobarbitállal altatott kutyák szívizmának összehúzódó-képességét e vegyületek segítségével lényegesen megnöveljük, és eközben a pulzusszám és a vérnyomás csak igen kis mértékben változik. Az alábbiakban ismertetjük e hatás kimutatását. A szívizom összehúzódó-képességét fokozó szerek in vivo hatásának kimutatása altatott kutyán. E vizsgálat-sorozatban meghatározzuk, milyen hatást gyakorolnak a jelen találmány szerinti vegyületek növekvő intravénás dózisai pentobarbitállal altatott kutyákon a szívizom összehúzódó-képességére, a bal szívkamrában mérhető vérnyomásra (keressük a vérnyomás differenciájának — dP/dt -maximumát), a pulzusszámra és az aortában mérhető vérnyomásra. Módszerek Felnőtt, mindkét nembeli korcs kutyákat intravénásán adott 35 mg/kg pentobarbitállal elaltatunk, majd óránként 3,5 mg/kg pentobarbitál infúziós adagolása útján altatott állapotban tartunk A légcsőbe csövet helyezünk, de hagyjuk, hogy az állatok maguktól lélegezzenek A vizsgálandó vegyületek adagolása céljára a femorális (comb-) vénába kanült helyezünk Az aortában uralkodó nyomás mérése céljából a felszálló aortába a femorális artérián keresztül egy Millar-féle, nyomásérzékelő és -továbbító fejjel ellátott katétert vagy folyadékkal töltött katétert vezetünk A bal szívkamrában uralkodó nyomás mérésére a bal kamrába a bal carotis (nyaki) artérián keresztül ugyancsak egy Millar-féle, nyomásérzékelő és -továbbító fejjel ellátott katétert vezetünk. A Il-es elvezetésű elektrokardiogramm felvétele céljából az állatok bőre alá tűelektródokat helyezünk A bal kamrában és az aortában uralkodó nyomást egy szalag-írókészüléken rögzítjük. Ugyancsak rögzítjük a pulzusszámot, amelynek méréséhez egy, az elektrokardiogramm R-hulláma által vezérelt biotachomé-2 tért használunk továbbá a bal kamrában mért vérnyomás első differenciálját, amelyet egy — megfelelő nyomáserősítőhöz kapcsolt — differenciáló erősítő berendezés ad meg. A kontroli-értékeket a vizsgálandó vegyületek beadása előtt legalább félórán át vesszük fel. A vegyületeket oldhatóságuktól függően 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban, híg (0,1 normál vagy 1 normál) sósav- vagy nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk fel majd 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal hígítjuk a kívánt térfogatra. Amennyiben megfelelő hígításokat lehet elérni, akkor oldószerként használhatunk etanolt vagy dimetil-acetamidot is. Szükség esetén a vivőanyagokkal kontroll-kísérleteket végzünk. A vizsgálandó vegyületek valamennyi dózisát 1 perc alatt, az állat testsúlyára számított 0,1 ml/kg térfogatban adjuk be. A fentiekben ismertetett, altatott kutyákon végzett mérések során a jelen találmány szerinti vegyületek hatásosnak bizonyulnak, így például a 2,4-dihidro5- (4-( 1 H-imidazol- l-il)-fenil)-4,4-dimetil- 3H-pirazol-3- on intravénás adagolásban, az 1 perc alatt beadott körülbelül 0,01 mg/kg és 0,31 mg/kg közötti dózis-tartományban a dózissal arányos mértékben, szignifikánsan megnöveli a szívizom összehúzódó-képességét, és emellett csak igen kis mértékben változtatja meg a pulzusszámot és csak mérsékelten csökkenti a vérnyomást. A jelen találmány szerinti vegyületeket antihipertenzív szerekként is használhatjuk. S ZAB ADA IM IG ÉN YPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű, ahol R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és A és B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy pedig B jelentése hidrogénatom és A jelentése a fenilgyűrű 3-as vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódó 1-imidazolil-, 1-benzimidazolil-, 1-tetrahidrobenzimidazolil-, 1-triazolil-vagy 1,4 - di oxa- 8- azaspiro-(4,5)dekán- 8-il-csoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és A, B, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, vegyületet valamely oldószerben, az oldószer forrpontján hidrazinnal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. március 12.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és B jelentése hidrogénatom, A jelentése pedig a fenilgyűrű 3-as vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódó 1-imidazolik, 1-benzimidazolil-, 1-tetrahidrobenzimidazolil-, 1-tiazolil- vagy 1,4-dioxa-8-az aspiro(4,5)dekíjn-8-ilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulóanyagot használunk, amelyben Alk, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban, A és B jelentése pedig a tárgyi körben megadott (Elsőbbsége: 1983. május 23.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, Rj és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulóanyago 192.023 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
