192023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-dihidro-5-(helyettesített fenil)-4,4-(kétszeresen helyettesített)- 3H-pirazol-3-onok előállítására
1 192.053 2 A találmány tárgya eljárás 2,4-dihidro-^(helyettesített fenil>4,4-(kétszeresen helyettesített)-3H-pirazol- 3-onok előállítására. Az irodalomban leírták a 2,4-dihidro-5-fenil-4,4-dimetil-3fipirazol-3-ont (Bull. Soc. Chim.Fr. 1969, 4159), de nem említették, hogy e vegyüle tnek számottevő farmakológiái hatása volna. A találmány tárgya eljárás a kardiotonikus (a szív izomtónusát fokozó) és antihipertenzív (a kórosan magas vérnyomást csökkentő) hatású, (I) általános képlet ű, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, A és B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport," vagy pedig B jelentése hidrogénatom és A jelentése a fenilgyűrű 3-as vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódó 1-imidazolil-, 1-benzimidazolii-, 1-tetrahidro-benzimidazolil-, 1-triazolil- vagy l,4-dioxa-8-azaspiro (4,5) -dekán-8-il-csoport, új helyettesített 2,4-dihidro-5-(helyettesített fenil)-4.4- (kétszeresen helyettesített)-3H-pirazol-3-onok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (1) általános képletű vegyületek tautomer formákban létezhetnek, például az A-reakcióvázlattal szemléltetett tautomer formákban. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol A és B jelentése egyaránt metoxicsoport. A találmány tárgya szerinti eljárás különösen előnyös 2,4-dihjdro-5-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil) -4,4-dimetil-3H-pirazol-3-on; 2,4-dihidro-5-(4-(lH-imidazoll-il)-fenil)-4-metil-4-etil-3H-pirazol-3-on; 2,4-dihidro-5-(4-( 1 H-benzimidazol- l-il)-fenil)-4,4-dimetil-3 H-pirazol-3-on; 2,4-dihidro-5-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-l B-benzimidazol- l-il)-fenil)-4,4-dimetil-3H-pirazol-3-on; 2,4- dihid ro- 5-(4-( 1,4- dioxa- 8-azaspiro (4,5)dekán- 8-il)-fenil)4,4-dimetil-3H-pirazol-3-on; 2,4-dihidro-5-(4-(l H-1.2.4- tri azol-1 -il)-fenil)-4,4- dime til- 3 H-pirazol- 3-on ; 2.4- dihidro- 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-3H-pirazol-3-on és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, A találmány tárgya továbbá eljárás a szívizom összehúzó dó-képességét fokozó, kardiotonikus gyógyászati készítmények és/vagy a kórosan magas vérnyomás csökkentésére szolgáló, antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására, amely készítmények az (I) általános képletű vegyületeknek a gyógyhatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a szívizom összehúzódó-képességének fokozására, és/vagy a kórosan magas vérnyomás csökkentésére. A kezelés abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló beteget orálisan vagy parenterálisan valamely, egy (I) általános képletű vegyületnek a gyógyhatás lefejtéséhez szükséges mennyiségét - valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt - tartalmazó szilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyszerformával kezeljük. Az (I) általános képletű pirazol-3-onokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol A, B, R2 és Rj jelentése a fenti, és Alk jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport és előnyösen metilcsoport vagy etil-csoport megfelelően helyettesített alfa,alfa-(kétszeresenhelyettesített)-béta-oxo-béta-feni]-propionsav-észtert valamely oldószerben, például alkanolban, mint például metanolban vagy etanolban, az oldószer forrpontján hidrazinnal reagáltatunk A kiindulási észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelőenhelyettesített béta-oxo-béta-fenil-propionsavakat - attól függően, hogy R2 és R3 jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő - egy vagy két lépésben, nárium-hidrid jelenlétében, egy poláros, apiotikus (ionizálható protont nem tartalmazó) oldószerben, például dimetil-formamidban alkil-halogeniddel (-halogenidekkel) alkilezzük. Halogenidként előnyösen a jodidokat használjuk. Az előnyös észterek a metil- és etil-észterek. Az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk szabad bázisuk vagy savaddíciós sóik formájában, a találmány oltalmi körébe mindezen formák beletartoznak. Kényelmesebben alkalmazhatjuk a savaddíciős sókat; a gyakorlatban a sókat gyakrabban használjuk, mint a szabad bázisokat. A jelen találmány értelmében kényelmesen előállíthatjuk a szulfátokat, foszfátokat és a metán-szulfonátokat. A találmány oltalmi körébe beletartozó, további alkalmas, győgyászatilag elfogadható sók az ásványi savakkal, például sósavval vagy szulfaminsawal, valamint a szerves savakkal, például etán-szulfonsawal, benzol-szulfonsawal, p tcluol-szulfonsawal és más hasonlókkal képzett sók, tehát például a hidrokloridok, szulfomátok, etánszulfonátok, benzol-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok és más hasonlók. A találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist a megfelelő sav vizes, vizes-alkoholos vagy más, alkalmas oldószenei készült oldatában feloldjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a szabad bázist és a savat valamely szerves oldószerben reagáltatjuk, ebben az esetben a só kiválik az oldatból, ' így pedig az oldat betöményítése útján különíthető e* A találmány szerinti eljárással előállított veg>ületekgyógyászati hatásával kapcsolatosan az alábbi eredményeket kaptuk. m Vegyület dózis Szívverés Szívizom da (mg/kg) változás összehúszám %-os válzó dó kétozása pesség %os váltózása 5 2,4-díhidro-5-1.00 63 139 (4-( 1 H-imida-0.31 61 160 zol-l-il)-fenil) -4,4-dimetil-3H-pirazol-3-on 6 4-etil-2,4-dihid- 1.00 42 — ro-5-(4-(lH-imi- 0.31 17 44 dazol- l-il>fenil) f-4-metil-3 H-pi rázol-3-on 5 2,4-dihidro-5- 1.00 23 96-(3,4-dimetoxi- 0.31 fenil>4,4-dímetif3H-pirazol-3- on * 12 59 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
