192010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192.010 2 8,2Hz), 7,14(2H,d,J=8,2Hz), 7,36(1 Hszéles s), 7,63(4H,s) 9,21(lH,s), 9,90(111,széles s) 10,16( 1H, széles s). 16. példa 34,75 g 6-(3-acelamido-4-klór-fenil)-5-metil-4,5-dihiro-1,2,4-triazin-3(2H)-ont és 100 ml 100%-os hidrazin-hjdrátot 3 óráig 100°C-on melegítünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a kapott kristályos anyagot leszűrjük. A csapadékot vizes metanollal mossuk és 28,04 g 6-(3-amino-4-klór-fenil)-5-metil-4,5-diklór-1,2,4-triazin-3(2H)-ont kapunk, o.p. : 226-228,5° C (vizes etanolból átkristályosítva) NMR(DMSO—d6/): l,l8(3H,d,J=6,5Hz), 4,52(1H, d,q,J=3, 6,5Hz), 5,27-5,60 (2H,m), 6,88(1 H,d,dJ=2, 8,4 Hz), 7,22(1 H,d,J=2Hz), 7,24 (lH,d,J=8,4Hz), 7,30-7,49 (lH,m), 9,92-10,07( Hl,m). Elemanalizis a C10Hi. C1N4O képlet alapján: számított: C. 50,32, H:4,65:N: 23,47 mért: C: 50,46, H: 4,55, N: 23,59. 17. példa 0,388 g 6-(4-acetamido-;Mdór-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3(2H>ont a 16. példa eljárása szerint feldolgozunk és 0,21 g 6-(4-amino-3-klór-fenil>5- metil-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3(2H)-ont állítunk elő. o.p.: 229-231°C (metanolból átkristályosítva) NMR(DMSO-d6,^): l,16(3H,d,J=6,6Hz), 4,52(1 H, m), 5,64(2H,s), 6,77(lH,d,J= 8Hz), 7,25(1 H,széles s), 7,38 (lH,d,d,J=2, 8Hz), 7,35(lH,d, J=2Hz), 9,973(1 H,széless) 18. példa (1) 11,18 g 6-(4-amino-fenil) -5-metil-4,5-dihidrol,2,4-triazin-3(2H)-on, 12 ml tömény sósav és 48 ml víz elegyéhez hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 3,97 g nátriumnitrit 12 ml vízben készült oldatát és a reakcióelegyet cseppenként hozzáadtuk 10,62 g kálium-O-etil-ditiokarbonát 13 ml vízben készült oldatához, miközben az elegyet keverjük és a hőmérsékletet 40—45°C között tartjuk. A' beadagolás kb. 1 óra időtartama után a reakcióelegyet további 1,5 óráig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, 1 n vizes nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (130 g) kloroform-metanol (20:1) eluens alkalmazásával oszlopkormatográfia segítségével tisztítjuk és 7,0 g 6-(4-(etoxi-tiokarbonil-tio)-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ont kapunk. NMR(DMSO-déO: l,34(3H,t,J=6Hz), 1,42(3H, d,J=6Hz), 4,64(2H,q,J=7Hz), 4,63(2H,q,J=7Hz), 4,74(1 H, d,q,J=3, 7Hz), 6,85-7,16(lH m), 7,50(2H,d,J=9Hz), 7,74 2H,d,J=9Hz), 8,80—9,13(1 H, m). (2) 6,5 g, 18-(1) példában előállított anyag 2,66 káliurnhidroxid és 50ml metanol elegyét szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etilacetáttal és metanollal mossuk, majd vízben oldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, ecetsavval megsavanyítjuk és a kapott kristályos anyagot leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, megszárítjuk és 3,31 g (6-(4- merkapto-fenil)- 5-metil-4,Sdihidro-l ,2,4-triazin-3- (2H)-ont kapunk. o.p. : 202- 204eC (70%-os vizes etanolból átkristályosítva) NMR(DMSO-d6,6): l,18(3H,d,J=6,5Hz), 4,62(1H, d,q,J=3,5, 6,5Hz), 5,40-5,75 (lH,m), 7,17-7,90(lH,m), 7,33(2H,d,j=8Hz), 7,63(2H,d, J=8Hz), 9,87-10,16(lH,m) Elemanalizis a CioHj 1N3OS képlet alapján: számított: C: 54,38: H:, 5,01 :N:, 18,99 mért: C: 54,33: H; 4,83:N:, 19,14. (3) 0,64 g, 18-(2) példában előállított vegyület, 0,5 ml telített vizes nátriumkarbonát-odlat, 3 ml metanol és 6 ml víz elegyéhez keverés közben 0,57 ml metiljodidot csepegtetünk és az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután a kivált kristályos anyagot leszűrjük, vizes etanolból átkristályosítjuk és 0,48 g 6-(4-(metiltio)-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3(2H)-ont kapunk. o.p.: 210-211°C NMR(DMSO-d6,S’): l,20(3H,d,J=7Hz), 2,48(3H,s) 4,62(1 H,d,q,j=3, 7Hz), 7,24 (2H,dj=9Hz), 7,25—7,54(1H, m), 7,65(2H,d,J=9Hz), 9,88- 10,07(lH,m). Elemanalizis a Cj 1H13N3OS képlet alapján: számított: C: 56,15: H:, 5,57:N:, 17,86 mért: C: 55,99: H:, 5,41:N:, 17,95 19. példa A 18-(1) példában leírt eljárás szerint 1 g 6-(4-amino-fenil)- Smetil-4,5-dihidro-1,2,4- triazin-3(2 H)-onból diazóniumsót tartalmazó vizes oldatot készítünk. Az oldatot 80 Gon keverés közben hozzácsepegtetjük 1,04 g tiofenol, 0,45 g nátriumhidroxid és 5 ml víz elegyéhez és a reakcióelegyet további 15 percig visszafogás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és a csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot kloroform- és metanol elegyében oldjuk és az oldatot vizes nátriumhidroxiddal, vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (30g), etilacetát-eluens alkalmazásával ősziopkromat ográfia segítségéve] tisztítjuk és 0,46 g 6-(4-(fenil-tio)-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ont kapunk. NMR(DMSO-d6,á): l,20(3H,dj=7Hz), 4,61(lH,d, q,J=3, 7 Hz), 7,2-7,9(lH^n), 7,27(2H,d,j=9Hz), 7,40(5Hs) 7,71(2H,d,J=9Hz), 9,93- 10,14(lH,m). 20. példa (1) 4,08 g 6-(4-amino-fenil)- Smetil-4,5-dihidro-l, 2,4-triazin-3(2H)-onból a 18-Q) példa eljárása szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
