192004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(benzo-tienil-acetil-amino)-cef-3-m-4-karbonsav-származékok előállítására
1 192.004 2 mát üvegampullában 250 mg-ját tartalma/liatják a/ antibiotikum nátriumsójának. Egy másik kiszerelés üvegampullában a káliumsó 500 mg-ját tartalmazza. A találmányt alaposabban a következő - nem kor- _ Iá tűző jellegű példák szemléltetik. 1. példa 7ß(D-2-amino-2-(benzo-iien-4-iI)-acelil-amino) -3- metil-3-cefem-4-karbonsav 25 mg Öftere butikrxi-karbonil-amino-a-{benzo-tien-4-il)-eoetsav és 18 mg EEDQ 3 ml acetonitriles szuszpenzióját 3 percen át ultrahanggal kezeljük, majd 26 mg p-nitro-benzil-7-amino-3-metil-3-cefenr4-karboxilát 30 ml aceto-nitrilben készített 0°C-on tartott oldatához adjuk hozzá. Az acilező elegyet 5 órán keresztül kevertetjük. Az elegy mintájából végzett vékonyréteg kromatográfia az acilezés tökéletes lefolyását mutatta. A rekacióelegyet egy nagyobb léptékben lefolytatott acilezés reakcióelegyéhez adjuk hozzá, amelyet lényegileg a fenti módon 770 mg 7-ADCA 20 pNB észterrel, 670 mg orterc-BOC amino-(benzo-tien- 4-il)-eoetsawal és 500 mg EEDQ-val folytattunk le aceto-nitrilben. Az egyesített reakcióelegyekel olajjá pároljuk be. Az olajat etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és végül 1 n sósav oldattal. Az oldatot magnézi- 25 um-szulfáton szárítjuk és azt szárazra párolva 1,3 g (87% kitermelés) p-nitro-benzil-D,L-7j3-(2-(terc-butiloxikarbonil-amino)-(benzo-tien-4-il)-acetil-amino) -3- metil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. Az előbbi 1.3 g észterezési terméket, amely amino védőcsoporttal van ellátva és észterezett, tetra-hidrofu- 30 ránban hidrogénezünk szobahőfokon 2 g előzetesen redukált 5'/í-os Pd/C katalizátor jelenlétében 3,85 atm hidrogénnyomáson. Az észterhasítás-tökéletes lezajlása után a reakcióelegyet szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat etil-aeetát és 7pH értékű puffer elegyében oldjuk. A pll-t 8-ra állítjuk és a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kivonatoljuk és a kivonatott egyesítjük a 8 pH értékre beállított vizes fázissal, Az egyesített vizes fázisok pllértékét 2,3-ra savanyítjuk és etil-acetátlal kivonatolunk. A kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra párolva 0,9 g D,L7/3(2-(terc-butiloxi-karbonil-amino)- (benzo-tien-4-il)-aeetí)-amino) -3-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. A 0,9 g amino-védőcsoporttal ellátott észtermentesített terméket 5 ml trifluor-ecetsawal kezeljük a tere -BOC csoport eltávolítására. A savas oldatott vízzel hígítjuk és pll-ját ammónium-hidroxiddal 6,0 értékre állítjuk. Ezután az oldatot liofilizáljuk és a cím szerinti terméket nyers, szilárd formában nyerjük. A szilárd terméket 9:1 arányú (tf/tf) aceto-nitrilrvíz elegyben oldjuk és az oldat pH értékét 6,0-ra állítjuk be. A termék fehér kristályokban válik ki az oldatból, amelyeket szűréssel összegyűjtünk és egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. NMR (d,-trifluor-ecetsav): delta 2,33 (s, 3H), 3,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 8Hz, 2H), 4,12 (s, 1H), 5,20 (d, J » 4Hz, 1H), 5,80(d, J = 4Hz, 1H) és 7,5-8,2 (m, 5H). A terméket agar higításos módszerrel értékeltük ki a Gram-pozitív kórokozók különféle jellegzetes törzsein mutatott baktériumellenes hatását illetően. Az I. Táblázat sorolja fel a minimálisgátlási koncentrációkat mikrogramm/ml egységben a cím szerinti vegyületre és a cefalexinre vonatkozóan stafilokkuszok, sztreptokokkuszokés H influenza törzsek ellen. I. TÁBLÁZAT Baktériumellenes hatás * 1 Kórokozó Törzs Vegyület A2 B3 Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus D csoport Streptococcus D csoport Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae Megjegyzések: 1 - a számszerű adat a minimális gátlási koncentráció mikrogramm/ml egységben A2 * 7ß(D-2-amino-2-(benzo-lien-4-il) -acetil-amino)-3-metil-3-cefenv4-karbonsav (1. példa szerint) B* = Cefalexin = 7j3-(D-2-amino-2-fenil-acetil-amino)-3-mctil-3-cefeiiv4-karbonsav. 2. példa X. 1.1 2 4 V41 16 128 X400 64 128* SI3E 16 128 EPI 1 16 32 222 8 8 C203 0,25 0,5 Park I 1 2 X66 64 128 2041 32 128 CL 4 8 76 2 8 7j92-amino-2-(3-metil-benz.o-tien-7-il) -acetil-amino>3-metil-3-cefem-4- karbonsav 55 1,050 mg p-nitro-benzil-7-amino-dezacetoxi-cefa-losporanát 300 ml száraz aceto-nitrilben készített, nitrogén atmoszférában 0°C-on tartott oldatához 921 mg a terc-butiloxi-karbonil-amino-Of(3-metil -benzo-tien- 7-il)-ecetsav 75 inl aceto-nitrilben készített olyan ol- 0Q datál adjuk, amely 741 mg EEDQ-t is tartalmaz. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük és száraz-6
