192003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indoli-glicil-cefem-származékok előállítására
192.003 2 acetáttal kivonatoljuk és az etil-acetátos kivonatot szárítás után szárazra párolva D-7-(3-indolil-glicil-amido>3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. 5. példa D-7-(N - W ó r-ace til-3-in dolil)-glic il-a mi do-3-m et il-3- cefem-4-karbonsav 17,94 g (83,6 mmól) 7-amino-3-metil-3-cefem-4- karbonsav 190 ml aceto-nítrües oldatát, amely 22,8 ml (91,2 mmól) bisz-(trimetil-szilil)-acet-amidot tartalmaz 25°C0n 20 percig kevertetjük. Az oldat egy részét (156 ml, 35,5 mmól) 15 percen keresztül cseppenként adjuk hozzá 0°C-on kevertetés közben 3,80 g (14,2 mmól) D-(N-klór-acetil-3-indolil)-glicin (3. készítmény) 38 ml aceto-nitrilben készített oldatához, amely 3,88 g (15,7 mmól) N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihdro-kinolint tartalmaz. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 25°Cra- melegítjük és 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet 190 ml etil-acetát hozzáadásával hígítjuk, kétszer 190-190 ml 1 n sósav oldattal és egyszer 190 ml konyhasó oldattal mossuk. A szerves fázist ezt követőleg háromszor extraháljuk egyenként 190 ml 1 mól pH 7 puffer olattal (1:1 arányú tf/tf kálium-hidrogén-foszfát és kálium-dihidrogén-foszfát). A kivonatokat egyesítjük, 12 n sósav oldat hozzáadásával 2,0 pH-ra savanyítjuk és háromszor kivonatoljuk friss etil-acetáttal. A kivonatokat egyesítjük, konyhasó oldatta! mossuk, szárítjuk, majd az oldószer lepárlása után 4,96 g (66,6% kitermelés) D-7-(N -kló r-ace til-3-i ndolil)-glicil-am ido-3-metil-3-cefem -4-karbonsavat nyerünk. NMR (DMSO-d6): delta 1,93 (s, 3H); delta 3,31 (q, 2H); delta 4,10 (s, 2H); delta 4,95 (d, 1H); delta 5,62 (dd, 1H); delta 5,87 (d, 1H); delta 6,9-7,8(m, 5H); delta 8,6 (d, 1H); delta 9,1 (d, 1H); delta 11,0 (széles s, 1H) : 6. példa D-7-(3-indoli]-glicil-amido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav 5,2 g (11,2 mmól) D-7-(N-klór-acetil-3-indolil)-glicil-amido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav (5. példa), 38 ml acetonban készült oldatát, amely 9,4 ml vizet és g 1,88 g (24,7 mmól) tiokarbamidot tartalmaz 25°C-on 15 órán át kevertetjük. A rakcióelegyet 188 ml vízhez adjuk és 25°Gon további egy órán át kevertetjük. Ezután 1 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásává a pH-t 7,5-re állítjuk és a lúgos oldatot 25°C-on 3 órán át állni hagyjuk, miközben a pH-t időnkénti nátrium-hidro- 10 xid ólat hozzáadásával 7,5 értéken tartjuk. Ezután a reakcióelegyet liofilizáljuk és D-7-(3-indolil-glicil-amído)-3-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. A találmány szerinti eljárással előállított indolil-glicil-cefalosporin-származékok értékes antibiotikumok, vagy ezek közbenső termékei. A vegyületek különö- 15 sen hatékonyak a Gram pozitív kórokozók széles skálájára. Éppen ezért ezen antibiotikumok hatékonyak az állatokon Gram pozitív kórokozók által okozott fertőzések kezelésére is. A vegyületek különösen hatékonyak a felső légúti fertőzések kezelésében és a hart- sonló betegségekében, amelyeket a Haemophilis influ^ enza, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes és hasonlók okoznak. A vegyületek azon betegségek kezelésében is hatásoskat, amelyeket anaerob kokkuszok okoznak, mint pl. Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus intermedius, Peptostreptococ- 25 eus productus, Peptococcus osaccharolyticus, P. pre-votii, P. anaerobius, Bacteroides fragilis, Propionibacteirum acnes, Fusobacterium necrophorum és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek közül jellegzetes és előnyös a 7-(3-indolil-glicil- 30 amido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav, amely vegyület előállítását a 2. példa szemlélteti. E vegyület, valamint a találmány szerinti egyéb vegyületek baktériumellenes hatását in vitro, higításos agar teszten vizsgáltuk néhány Gram pozitív és Gram negatív mikroorganizmusra. A következő táblázat mutatja be a találmány 35 szerinti néhány vegyület minimális gátlási koncentrációját (MIC) ug/nú-ben az ott megadott mikroorganizmusokon vizsgálva, összehasonlításul néhány ismert vegyületre is megadjuk a MlC-értékeket. 5
