191994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 191994 12-szuszpenzióból 3,57 g-ot 360 ml dimetoxi-eténban felszuszpendálunk és ehhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 21,9 g 3- -metil-2-oxo-okt-5-in-foszfonsav-dimetilészter 140 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül 0 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 14,56 g finoman porított N-bróm-szukcinimidet adunk és további egy órán át 0 °C-on keverjük. Ezt követően 180 ml dimetoxi-etánban oldott 22,5 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánt adunk hozzá és a reakcióelegyet még 4 óra hosszat 0 °C-on tovább keverjük, majd 3 liter éterrel hígítjuk, nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ennek során eluálószerként hexán-éter elegyet használunk. A diasztereomerek elegyét tartalmazó frakcióból háromszori kromatografálás után polárosabb, vegyületként 8,1 g (1R,5S,- 6S,7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-[(4R)-2-bróm-4-raetil-3-oxo-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktánt, míg kevésbé poláros vegyületként 7,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 2935, 2878, 1715, 1690, 1601, 1595, 1450, 1270, 948/cm. 1 b ) (1R,5S,6S, 7R)-3,3-Etilén~dioxi- 7-<tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[ (3S,4S)-2-bróm-4--metil-3-(tetrahidropirán-2-iI-oxi)-non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán Az 1. példa a) pontja szerint előállított 7,4 g keton 140 ml metanollal készített oldatához -20 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 3 g nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet 30 percig -20 °C-on keverjük. Ezt követően éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A 15-epimerek elegyét tartalmazó nyers terméket 300 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 2,95 g kálium-karbonátot adunk és az elegyet 23 °C hőmérsékleten 21 óra hosszat argonatmoszféra alatt keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd éterrel hígítjuk és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, eluálószerként éter - metilén-diklorid (7:3) elegyet használva, előbb 2,6 g 15/3-konfigurációjú alkoholt, majd polárosabb komponensként 2,1 g 15oc-konfigurációjú alkoholt (PG-nómenklatúra szerint) kapunk, amely olajos konzisztenciájú színtelen anyag. A fentiek szerint előállított 2,1 g 15oc-alkoholt, 20 g p-toluolszulfonsavat és 1,4 g dihidropiránt feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt követően híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást, hexán-éter (6:4) eleggyel végezzük. Ilyen módon 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR 2939, 2877, 1450, 969, 948/cm. le ) (1R,5S,6S, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-i]~ oxi)-6-[(3S,4S)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0] oktán-3-on Az 1. példa b) pontja szerinti vegyületből 290 mg-ot feloldunk 2,5 ml dimetil-szulfoxid és 1 ml tetrahidrofurán elegyében, az oldathoz 112 mg kálium-terc-butilátot adunk és az elegyet 2 órán keresztül 23 °C-on keverjük. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 10 ml éter-hexán (7 3) eleggyel extraháljuk. A kivonatokat vízzel semlegesre mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot 22 órán át 15 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65:35:10) elegygjel keverjük, majd az elegyhez toluolt adunk és azt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografáláí.sal tisztítjuk. Az éterrel eluált 150 mg olajos anyagot 5 ml metilén-dikloridban oldva 0 Kí-on 140 mg dihidropiránnal és 1 mg p-toluolszulfonsavval reagálhatjuk. 30 perc múlva a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, hexán-éter (1:1) eleggyel kromatografáljuk és így színtelen olajos anyag formájában 185 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2940, 2876, 2216, 1738, 1020, 970/cm. le ) 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7~(Tetrahidropirán-2-ü-oxi)-6~[(3S,4S)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0] oktán-3-ilidén}-etán-l-ol 529 mg foszfono-ecetsav-trietilészter IC ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 225 mg kálium-terc-butilátot. 10 perces keverés után az elegyhez hozzáadunk a'z 1. példa C) pontja szerint előállított ketonból 0,6 g-ot 6 ml toluolban oldva, majd ezt az elegyet 22 órán keresztül 23 °C-on keverjük. Ezt követően az elegyet 150 ml éterrel hígítjuk, majd egyszer vízzel és egyszer 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. Ezután vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán-éter (6:4) eleggyel szilikagélen keresztül szűrjük. Ilyen módon 0,58 g telítetlen észtert kapunk, színtelen olajos anyag formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
