191991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-ecetsav-amid- és 3-merkapto-propionsav-amid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197847-kloriddal kezeljük. A kivált csapadékot 3:5 térfogatarányú etanoi-metanol elegyből átkristályosítva tisztítjuk. 15 g (70,7%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 245°C (bomlás közben).

7. példa

l-(4-Acetil-amino-fenil)-2-izopropil-amino-propanon-hidrogén-klorid előállítása

(1. vegyület, kódszám: CRL 41 152)

a) l-(4-Acetil-amino-fenil)-2-klór-propanon előállítása

67 g alumínium-triklorid és 76,8 g 2-klór-propionil-klorid elegyébe 35—45°C -on 27 g acetanilidet vezetünk. Az elegyet az acetanilid teljes feloldódásáig keverjük. A kapott reakcióelegyet tört jégre öntjük, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, mig a mosófolyadék pH értéke eléri a 7-et, majd szárítjuk. 39 g (86%) 1 - (4-aceti!-amino-fenil)-2-klór-propanont kapunk, olvadáspontja 124°C.

b) CRL 41 152 előállítása

A fenti módon kapott 39 g 1 -(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanont 200 ml izopropil-aminban oldjuk. A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az izopropil-amin felesleget vákuumban ledesztilláljuk. A bepárlási maradékként kapott viszkózus olajat 200 ml vízmentes etanolban felvesszük, és a hidrogén-klorid-sót híd - rogén-klorid gázárammal kicsapjuk. Az anyagot etanolból átkristályosítjuk. 40 g (70%) cím szerinti terméket kapunk, vízben jól oldódó fehér por formájában.

Olvadáspont: 240°C.

8. példa

l-(4-Acetil-amino-3-klór-fenil)-2-izopropil" -amino-propanon-hidrogén-klorid előállítása

(3. vegyület, kódszám: CRL 41 192)

a) l-(4-Aceti!-amino-3-klór-feniI)-2-klór-propanon előállítása

45 g 1 - (4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanont 400 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióba 0,2 mól klórgázt buborékoltatunk. A kapott sárga oldatot szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot toluolból átkristályosítva 26 g (50%) 1 - (4-acetil-amino-3-klór-fenil)-2-k!ór-propanont kapunk, olvadáspontja 118°C.

b) CRL 41 192 előállítása

26 g fenti módon előállított 1 - (4-acetil-amino-3-klór-fenil)-2-klór-propanont 150 ml izopropil-aminban oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, majd az izopropil-amin felesleget vákuumban ledesztilláljuk. A bepárlási maradékként kapott olajat etanolban felvesszük, és a vegyület hidrogén - k lórid -sój át hidrogén-klorid gázzal kicsapjuk. 9,6 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspontja: 260°C.

6

7

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyü letek farmakológiái hatását az alábbiakban foglaljuk össze.

A. 8. vegyület (CRL 41 224) farmakológiai hatása

Az alább ismertetett neuropszichofarmakológiai vizsgálatokban a CR-L 41 224 desztilláltt vízzel készített oldatát (pH 6) 20 ml/ /kg térfogatban íntraperitoneálisan adagoljuk hím egerek és 5 ml/kg térfogatban hím patkányok esetén.

L Toxicitás

Hím egér esetén az LD0 érték (legnagyobb nem loxikus dózis) 256 mg/kg-nál nagyobb, és 512 mg/kg-nál kisebb.

II. Általános viselkedés és aktivitás

Csoportonként három állattal végezzük a vizsgálatot, az állatokat a CRL 41 224 beadása előtt, és a vegyület adagolása után 0,25, 0,50, 1, 2, 3 és 24 órával figyeljük meg. Az alábbiakat észleljük:

1 ) Egérben

a) 2 és 8 mg/kg dózis esetén

az általános magatartás, aktivitás és a pupillaátmérőben észlelhető változások, valamint a rektális hőmérséklet iényegében azonos a kontroll csoportéval, amelynek csak desztillált vizet adtunk;

b) 32 mg/kg dózis esetén

3 órán át tartó izgalmi állapot;

2—3 órán át tarig sztereotip viselkedés; 2—3 órán át érintésre fokozott reakció és izomtónus;

c) 128 mg/kg dózis esetén

3 órán át tartó izgalmi állapot;

2—3 órán át tartó sztereotip viselkedés; 24 órán át érintésre fokozott reakció és izomtónus;

2—3 órán át hipertermia (+0,9°C); és 3 órán át fokozott pupillatágulás;

2) Patkányban

a) 1 mg/kg dózis esetén

a CRL 41 224 beadása után 0,5 órával rövid ideig tartó pupillatágulás;

b) 4 mg/kg dózis esetén

2 órán át tartó pupillatágulás

c) 16 mg/kg dózis esetén

3 órás szeterotip viselkedés; és 3 órán át tartó pupillatágulás;

d) 64 mg/kg dózis esetén 1 órás izgalmi állapot;

3 órás sztereotip viselkedés;

1 órás szőr-meredezés;

3 órás fokozott reakció érintésre és izomtónus;

3 órás hipertermia (-(-1,5°C); és 3 órás pupillatágulás.

III. Kölcsönhatás apomorfinnal 1 ) Egérben

Csoportonként 6 egérnek a CRL 41 224 beadása előtt 0,5 órával 1 vagy 16 mg/kg

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65