191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 191990 4 A találmány tárgya eljárás 3-[(Z)-l-propenil]-csoportot és adott esetben szubsztituált 7-fenil-glicil-amido-csoportot tartalmazó 3-cefem-4-karbonsav-szérmazékok előállítására. 5 A találmány szerinti 3-szubsztituált vinil-3-cefem-4-karbonsav-származékok (3- -szubsztituélt vinil-cefalosporinok) egyik előállítási eljárásánál közbenső termékként használt 3-formil-3-cefem-vegyületek a meg- 10 felelő cefalosporinok enzimatikus hidrolízise útján kapott megfelelő 3-hidroxi-metil-3-cefem-vegyülete oxidálásával állíthatók elő. Ezt az eljárást korábban Chamberlin írta le (3,351,596 számú amerikai egyesült államokbe- 15 li szabadalmi leírás, 1967. november 7.), és többek között ismertette a II és a III általános képletű vegyületet. Chamberlin (az idézett közleményben) leír karbonil-reagensekkel, mint szemikarbaziddal és hidroxil-amin- 20 nal előállított 3-CHO csoportot tartalmazó származékokat, de nem írja le a 3-CHO csoport szénatomjának alkilezését. A megfelelő szulfoxidok stabilabbak és jobb kitermeléssel állíthatók elő (Webber, 25 1973. december 23-án nyilvánosságra hozott 1,341,712 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás). 3-Alkenil-szubsztituált cefalosporinokat először Clark és munkatársai írtak le az 30 1974. január 3-án nyilvánosságra hozott 1,342,241 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban (megfelelő 3,769 277 és 3,994,884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, engedélyezve 1973. októ- 35 bér 30-án és 1976. november 26-án). A IV és az V képletű vegyületeket az egyesült királyságbeli szabadalmi leírás 25. és 29. oldalán ismertetik. E vegyületek előállítása céljából a megfelelő 3-trifenil-foszfónium-cefalos- 40 porint formaldehiddel vagy acetaldehiddel reagáltatják. A R3P=CR3R4 általános képletű foszforanilidinszármazék 3-CHO-cefalosporinnal való reagáltatásának inverz eljárását is ismertetik a leírás 5. oldalán. A 4,107,431 45 számú szabadalmi leírás állítása szerint a IV képletű vegyület orálisan alkalmazva felszívódik. Ilyen típusú vegyületeket írtak le Webber és munkatársai egyéb korábbi köziemé- 50 nyékben is, Így a J. Med. Chem. 18/10, 986- -992 (1975) cikkben és az 1977. december 27- -én szabadalmaztatott 4,065,620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, ahol a 3, 4. és 5. oszlopban megjelölik a csoportú- 55 kát, ahová e vegyületek tartoznak. A leírt sajátos vegyületeket a VI általános képlet szemlélteti. E típus más változatait a 4,094,978 számú (1978. június 13.) eB a 4,112,087 számú 60 (1978. szeptember 5.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban írják le a VII és a VIII képletű vegyületként. 65 Egyéb szubsztitualt 3-alkenil-cefalosporinokat közölnek a következő szabadalmi leírásokban: 3,830,700 számú amerikai egyesült, államokbeli szabadalmi leírás (1974. április 20), O’Callaghan és mtsai, 3-(nitro-stiril)-cefalexin analógok 3,983,113 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1976. szeptember 28), Beeby, 4,049,806 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás (1977. szeptember 20), Beeby, és 4,139,618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1979. február 13), Beeby, 3-(heterociklo-tio)-propeníl-cefalosporinok 4,147,863 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1979. április 3), Miyadera és munkatársai, 3-(l-metil-5-tetrazolil)-vinil-cefalosporinok 3 019 445 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat (1980. december), 3-(szulfonil-oxi)-vinil-cefalosporinok 2 460 302 számú francia szabadalom (1981, január 23), 3-(dimetil-amino)-vinil-cefalexin analógok 30 630 számú európai szabadalom (1981. június 24) 7-[(3-metánszulfonamido-fenil)-alfa-amino-acetamido]-3-vinil-cef-3-em-4- -karbonsav 4,255,423 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1981. március 10), Beattie és munkatársai 4,390,693 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1983. június 28.) 7-(2-tienil)-acetamido-3-(3-acetoxi-l-propenil)- és -3-(heterociklo-vinil)~cef-3-em-4-karbonsav és 7 alfa-metoxi-analógok. A legfontosabb kereskedelmi forgalomban levő, orálisan hatásos cefalosporinok közé tartozik a IX, X, XI és XII képletű cefalexin, cefadroxil, cefadrin és cefaklor (a találmány szerinti vegyületeket is orálisan szándékszunk alkalmazni). E vegyületeket az alábbi szabadalmakban írják le:- cefalexin -3,507,861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1970. április 21)- cefadroxil - 3,489,752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1970. január 13) (Re 29,164)- cefaklor - 3,925, 372 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1975. december 9.).- cefadrin - 3,485,819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1969. december 23.). Rokon szerkezet a 3—klói—cefadroxil, illetve a 3-hidroxi-cefadroxil í3,489,751 számú amerikai egyesült. államokbeli szabadalom (1970. január 13.) és 1,472,174 számú egye3
