191987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú amidvegyületek előállítására
7 191987 8 Azok az (I) általános képletü vegyült— tek, amelyek képletében R2 hidroxilcsoport, gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal sókat képeznek. E2’re a célra megfelelő bázisok például a nátrium-, kálium- és kalcium-hidroxid, valamint a nátrium- és kálium-karbonát. Sók képezhetők továbbá gyógyszerészetileg elfogadható aminokkal, így például ammóniával, N-metil-glukaminnal, etanol-aminnal, dietanol-aminnal, lininnel és argininnel. A találmány szerint előállított, bizonyos (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, például vízzel vagy etilalkohollal szolvátokat képezhetnek. Az (I) általános képletben bizonyos atomok aszimmetrikusak lehetnek és így a vegyületek kiralitás-központokkal rendelkeznek. Ezek a központok a szakember számára nyilvánvalók. Valamennyi ilyen kiralitás-központtal rendelkező izomer, sztereokémiailag tiszta formában vagy keverék formájában ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik gátolják az enkefalinázoknak nevezett enzimek aktivitását. A vegyületek elsősorban az enkefalináz A gátlására használhatók. Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek in vitro tesztekben 10~10 - 10~6 M koncentrációban az említett enzim aktivitását 50%-ban vagy ennél nagyobb %-ban gátolják. A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az (I) általános képletü vegyületeknek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak az enkefalináz gátlására hatásos menynyiségeit gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy kötőanyagokkal keverve tartalmazzák. Ezek a gyógyszerkészítmények elkészíthetők az ismert dózisformák, így tabletták, kapszulák vagy elixírek alakjában orális beadásra vagy steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában parenterális vagy bőrön át történő beadásra. Egy (I) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója tipikusan enkefalináz-gátló hatást fejt ki, ha körülbelül 0,01-100 mg/kg testsúly előnyös dózisban alkalmazzuk. A dózisokat 3-8 órás intervallumokban adjuk be. A dózis mennyisége és gyakorisága azonban függ az eset súlyosságától, a beteg általános fizikai állapotától és más faktoroktól, amelyeket az orvosok ismernek. Az (I) általános képletü vegyületeket, sóikat és szolvátjaikat a következőképpen állítjuk elő: A) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése 0 II-CNH-, úgy állítjuk elő, hogy egy (XX) altalánoB képletű vegyületet - a képletben R1, W és X a fenti jelentésű - egy (XXI) általános képletü vegyülettel - a képletben R2 és Ï. a fenti jelentésüek - kondenzálunk [(A) reakcióvázlat]; B) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése 0 II-NHC-NH-, úgy állítjuk elő, hogy egy (XXII) általános képletü vegyületet - a képletben R1, W és X a fenti jelentésüek - egy (XXIII) általános képletü vegyülettel - a képletben R2 és Z a fenti jelentésüek - reagáltatunk [(B) reakcióvázlat]; C) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése 0-NH(i-0-, úgy állítjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, W és X a fenti jelentésüek - egy (XXV) általános képletü vegyülettel - a képletben Rz és Z a fenti jelentésüek - reagáltatunk [(C) reakcióvázlat]. A fenti A)~C) eljárásokban, ha szükséges vagy kívánatos, bármely funkciós csoportot megvédjük, majd az A), B) vagy C) eljárás elvégzése után az előállított (I) általános képletű vegyületből ha szükséges vagy kívánatos, bármely védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W, -OR1 és R2 közül legalább az egyik hidroxilcsoport, olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W, - OR1 és R2 a tárgyi körben meghatározott, de legalább egyikük észterezett hidroxilcsoport, dezészterezünk, és az (I) általános képletü vegyületet mint olyant, vagy mint gyógyszerészetileg elfogadható sót, nem-szolvatált formában vagy mint gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel képzett szolvátot izoláljuk. Az A) eljárást általában úgy végezzük, hogy a (XX) és (XXI) általános képletü vegyületeket az irodalomból ismert standard kapcsolási eljárásokkal reagáltatjuk. Ilyen kapcsolási eljárások találhatók például a következő irodalmi helyen: .The Peptides: Analysis Synthesis Biology", 1. kötet (Major Methods of Peptide Bond Formation), E. Gross and J. Meienhoffer kiadók, Academis Press 1979. A kondenzációt végezhetjük például egy megfelelő, például aprotikus oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban, előnyösen iners atmoszférában, kondenzálószer, így diciklohexil-karbodiimid vagy difenil-foszfenil-azid alkalmazásával. A B) és C) eljárásokat általában úgy végezzük, hogy a (XXII) és (XXIII), illetve a (XXIV) és (XXV) általános képletü vegyületeket nem-reaktív oldószerben, például diklór-metánban vagy etil-acetátban, szobahőfok és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
