191938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- és 11-nitro apovinkaminsav-származékok előállítására
13 191938 14 hatására hátsó lábukat nem húzzák fel 5 sec-on belül a mellsók mellé. A fenti vizsgálatok alapján az tapasztalható, hogy az .A' gyűrűben alkalmazott nitro szubsztitúció igen előnyösen befolyásolja a biológiai aktivitást. Ez megnyilvánul abban, hogy az értágitó hatás jelentős mértékben növekszik az agyi érterületen a hasonló szerkezetű referencia anyagéhoz képest. Ezenkívül a referencia anyagétól eltérő módon az értágulat a vegyűletek alkalmazásakor specifikusan csak az agyi régióban jelentkezik és nem, vagy alig a végtagi érpályákon. A keringési hatásokon kivül jelentős mértékű a halálos kimenetelű agyi hipoxiás károsodást védő tulajdonsága is a vegyületeknek. Ez a hatás keringésnövekedéssel is együtt járhat, de attól függetlenül is mutatkozhat, mint önálló agyi anyagcsere hatás, amely azt jelenti, hogy a vegyűletek hatására az agyBejtek az alacsony oxigén ellátottság ellenére is képesek működésüket megtartani. A vegyűletek jelentősen növelik az állatok toleranciáját életet veszélyeztető súlyos hipoxiás állapotokban. A vegyűletek spazmolitikus hatással is rendelkeznek, amit bél simaizmon mutattunk ki. Ez a hatás a referenciaként alkalmazott papaverln aktivitását lényegesen felülmúlja. A jelentős spazmolitikus tulajdonsággal rendelkező vegyűletek általában kifejezett keringési és antihipoxiás aktivitást is hordoznak, ami ismételten az anyagok sejtre vagy sejtmembránra gyakorolt és különösen kóros körülmények között előtérbe kerülő előnyös farmakológiai hatékonyságát hangsúlyozza. A vegyűletek antikonvulzív hatásminősége és erőssége a referencia anyagként használt mephenitoin hatásával megegyezik, neurotoxikus mellékhatása azonban az antikonvulziv dózisának hatszorosában sem Jelentkezik - igy terápiás szélessége [neurotoxikus ED50 (antikonvulzív ED50J kevezöbb mint a referencia anyagé. Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakitjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinBavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, oliva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításéhoz szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 9-Nitro-apovi n kamin 3,6 g (0,01 mól) (+)-9-nitro-apovinkaminsavat, 50 ml acetont, 10 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1 ml (0,011 mól) dimetil-szulfátot szobahőmérsékleten két órán keresztül keverünk. Ezután tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal az elegy pH-ját 7-8 közé állítjuk, majd az elegyet vákuumban körülbelül térfogatának 2/3-ára töményítjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk. igy 3,4 g 9-nitro-apovinkamint állítunk elő. Termelés: 90%. Olvadáspont: 160-161 °C. (cc)d = +12,5° (c = 0,4, píridin). A vegyület spektrális adatai megegyeznek az irodalomban megadottakkal. 2. példa 9-Nitro-apovinkamin-monohidrogénklorid 3,6 g (0,01 mól) (+)-9-nitro-apovinkamlnsav 200 ml vízmentes metanol elegyét 2 g és 3 A lyukméretű motekulaszita (Aldrich 20,859-2) jelenlétében, hűtés közben száraz sósavgázzal telítünk. Ezután a reakcióelegyet sósavgáz bevezetése közben két órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazáséval forraljuk. Az elegyből a raolekulaszitát szűréssel eltávolítjuk, metanollal mossuk. Az oldatot és a mosófolyadékot egyesítjük, bepároljuk, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
