191920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített di- és triazolil-2-propanol-szár,azékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó antimikotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 191 920 B 2 kalmazásától, valamint az alkalmazás időtartamától, illetve az adagolások közötti intervallumoktól függően eltérjünk az előzőekben megadott adagoktól. Bizonyos esetekben elég, ha a megadott mennyiségű hatóanyagoknál kevesebbet alkalmazunk, míg más esetekben ennél a mennyiségnél többet kell alkalmazni. A hatóanyagok optimális mennyiségét és az alkalmazás módját mindig a szakember határozza meg. Előállítási példák 1. példa (1) képletű vegyidet előállítása 0,11 g (47 mmól) nátrium 30 ml n-propanolban készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 3,7 g (52,5 mmól) 1,2,4-triazolt. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, és 15,4 g (47 mmól) 2-(2,4-diklór-fenfl-terc-butü)-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-oxirán 20 ml n-propanolban készített oldatával elegyítjük A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és vízhez adjuk. A kapott reakcióelegyet metüén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, etilacetát/ciklohexán-3 : 1). így 3,5 g (18,8%) 4-(2,4-diklór-fenil)-3,3-dimetü-2-( 1,2,4-triazol-l -ü-metil)-1 - ( 1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanolt kapunk, op. 126 °C. A kiindulási vegyidet előállítása (2) képletű vegyidet előállítása 15,7 g (71,2 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodidot nitrogénlégkörben 16 g dimetü-szulfoxidban oldunk Az oldatot hűtés közben szobahőmérsékleten 9,4 g (71,2 mmól) kálium-terc-butiláttal ekegyítjük A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd 20 g (64,1 mmól) 4-(2,4-diklór-f enil)-3,3-dimetil-1 -( 1,2,4- triazol- 1 -ü)-2-butanon 30 ml tetrahidrofuránban készített oldatával elegyítjük A kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten és 4 órán át visszafolyatás közben keverjük, lehűtjük és vízhez adjuk A kapott reakcióelegyet metüén-kloriddal extraháljuk a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk így 15,4 g (73,7%) 2-(2,4-diklórfenü-terc-butU)-2-(l,2,4-triazol-l-ü-metü)-oxiránt 6 kapunk n^-1,5539. (3) képletű vegyidet előállítása 30 g (0,09 mól) l-bróm-4-(2,4-diklór-fenü)-3,3-<iimetü-2-butanont, 12,4 g (0,18 mól) 1,2,4-triazolt és 10 24,8 g (0,18 mól) kálium-karbonátot 300 ml acetonban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, leszívatjuk és az anyalúgot vákuumban bepároljuk A visszamaradó anyagot felvesszük metUén-klorídban, vízzel mossuk, nátrium- 15 szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk A visszamaradó anyagot dietü-éterből átkristályosítjuk így 12,8 g (45,6%) 4-(2,4-diklór-fenü)-3,3-dimetü-l( 1,2,4-triazol-1 -ü)-2-butanont kapunk op. 85 °C. 20 (4) képletű vegyidet előállítása 64,5 g (0,26 mól) 4-(2,4-diklór-fenü)-3,3-dimetü- 2-butanon 600 ml kloroformban készített oldatához szobahőmérsékleten lassan hozzácsepegtetünk 13,4 ml (0,26 mól) brómot. A reakcióelegyet 1 órán át 25 keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószer lepárlásával bepároljuk így 84,3 g (100%) nyers 1-bróm 4- (2,4-diklór-fenü)-3,3-dimetü-2-butanont kapunk olaj formájában, amelyet közvetlenül reagáltatunk tovább. 30 (5) képletű vegyület előállítása 172 g (2 mól) metü-izopropü-keton, 391 g (2 mól) 2,4-diklór-benzü-klorid, 7 g tetrabutü-ammóniumbromid és 140 g (2,5 mól) porított kálium-hidroxid elegyét 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk A 35 reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és vízzel elegyítjük A szerves fázist elválasztjuk nátrium-szulfát felett szárítjuk és frakcionáltan desztilláljuk így 129 g (26,4%) terméket kapunk, fp. 90-95 °C/0,05mbar. A leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő 40 táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. A példa száma R Alk1 Alk2 X Y Olvadáspont (°C), illetve n$ 2 Q-0-CH2-CH3 ch3 N N 132 3 CH3-0-CH2-ch3 ch3 N N 124 4 CI-0-O-CH2-ch3 ch3 N N 119-128 5 ci-O-s-CHr ch3 ch3 N N 124 6 Ô 1 ü ch3 ch3 N N 128 7 Cl-<Q>~0-CH2CH2-ch3 ch3 N N 1,5460 5
