191918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 1 y I9 18 2 A találmány tárgya eljárás új. kéntartalmú imidazolszármaz.ékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, elsősorban gombacllcncs hatásokkal rendelkeznek. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletéi vegyületek és azok savaddiciós sóinak az előállítására - ahol a képletben Ar jelentése nem szubsztituált, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fcnilcsoport; Y jelentése oxigén- vagy kénatom; és Z jelentése 1-imidazolil- vagy 2-metil-l-imidazolil-csoport. Hasonló vegyületeket ismertet a 4 036 970 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. E leírásban közlik a (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol R1 fenil- vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot is jelenthet; X oxigén- vagy kénatomot is jelenthet; Y kénatomot is jelenthet; és R2 egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot is jelenthet. Jóllehet e szabadalmi leírásban olyan példákat ismertetnek, amelyek során az előállított (Vili) képletű vegyületben R2 jelentése 3,4-diklór-fenil- vagy 2,4-diklór-fenil-csoport, semmi bizonyíték nincsen arra, hogy R2 2,6-diklór-fcnil-csoportot is, és különösen -Y-R2 2,6-diklór-fenil-tio-csoportot is jelenthet. E szabadalmi leírásból tehát a szakember semmiféle utalást nem kaphat a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre, és e vegyületeket a fentebb idézett szabadalmi leírás közelebbről nem is érinti. A találmány célját olyan vegyületek kutatása képezte, amelyek gyógyszerek előállítására alkalmazhatók. E feladatot az (1) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jól elviselhetők ( tolerabilitásuk kedvező), és értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak: különösen figyelemre méltók antimikotikus és baktériumellenes hatásaik (mind in vitro, mind in vivo vizsgálatban), például: fonalas gombák - így Microsporum audouini, Microsporum gypseum, Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton mentagrophytes, Blastomyces brasiliensis és Histoplasma capsulatum — ellen; penészgombák — így Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger és Scopulariopsis fusca — ellen; élesztőgombák — így a Candida albicans, Candida parapsilosis és Cryptococcus neoformans — ellen; Actinomycetlesek — így a Nocardia minutissima és Nocardia asteroides — eilen; Gram-negativ és Gram-pozitív baktériumok — így a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Corynebacterium acnes, Erysipelothrix insidiosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Salmonella choleraesuis, Pasteurella múltoddá, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium ranae és Escherichia coli — ellen. A találmány szerinti vegyületek szisztémás gombafertőzésekkel szemben is hatásosak, továbbá kimutatható protozoák, különösen Trichomonas-fajták, így a Trichomonas vaginalis elleni hatásuk is. A találmány szerinti vegyületek c hatásai a szokásos agar-agar higítási módszerrel in vitro kísérlettel mérhetők: kimutathatók azonban in vivo vizsgálatban - például patkányokon, egereken vagy nyálakon — is. A találmány szerinti vegyületek továbbá gyulladáscsökkentő (antifiogisztikus) hatásokat is mutatnak, amelyek patkányokon a Ncwbould-félc [Brit. J. Pharmacol. 21, 127 (1963)] adjuváns arthritis vizsgálattal kimutathatók. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek arteriosclcoris (érelmeszesedés) elleni és koleszterinszint-csökkentő hatást [kimutatható patkányok szérumában Levine és munkatársai módszerével: Automation in Analytical Chemistry, Tcchnicon Symposium 1967, Mediád, New-York, 25-28. oldal] és trigliceridszint-csükkentő hatást [kimutatható Noble és Campbell módszerével: Clin. Chem. 16, 166 (1970)] is mutatnak, valamint a jelenleg elfogadott módszerek segítségével megfigyelhető a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító, lázcsökkcntő, enzimindukáló, fibrinolitikus és trombocita-aggregáció gátló hatása is. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóik tehát egyrészt gyógyszerek hatóanyagaiként, másrészt egyéb gyógyszerhatóanyagok előállítására köztitermékekként alkalmazhatók. Az (1) képlet betűszimbólumai fentebb megadott jelentéseiben: Ar előnyös jelentése 4-klór-fenil-, továbbá fenil-, 2- -klór-fenil-, 2,4- vagy 2,6-diklór-fenil-, valamint 3- -klór-fenil-, 2,3- 2,5-, 3,4- vagy 3,5-diklór-fenil-csoport. 2-, 3- vagy 4-fluor-feniI-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- vagy 3,5-difluor-fenil-csoport; 2-, 3- vagy 4-brómfenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dibrónr-feniI- csoport; 2-, 3- vagy 4-jód-fenil-, 2,4-, 2,5-, 2,6- vagy 3.5- dijod-fenil-csoport; 2-fluor4-klór-feni]-, 2-klór-4- -fluor-fmil-, 2-klór-6-fluor-fenil- vagy 2-klór-4-bróm-fenil-csoport; Y jelentése előnyösen oxigénatom; és Z jelentése előnyösen 1 -imidazolil-csoport. Ennek megfelelően a találmány tárgyát különösen azok az. (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol az Ar, Y és/vagy Z csoportok legalább egyikének jelentése a fentebb előnyöseknek megnevezett jelentések egyike. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport vagy a hidroxilcsoport valamilyen funkcionálisan módosított alakja, és Ar, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — 2,6-diklór-tio-fenollal vagy annak valamilyen sójával reagáltatjuk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol az X1 és X2 csoportok egyikének jelentése X jelentésével azonos, a másik egy (a) képletű csoportot jelent, és Ar, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott — egy (IV) általános képletű imidazolszármazékkal vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
